阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者高血压的发病机理研究

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者高血压的发病机理研究

姓名：李延忠申请学位级别：博士专业：耳鼻咽喉指导教师：王廷础

20030409

原创－『生声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律责任由本人承担。论文作者签名：兰避日期：２００３、４、９关于学位论文使用授权的声明本人完全了解山东大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权山东大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。（保密论文在解密后应遵守此规定）论文作者签名：旌翩签名碰日期：２００３、４、９山东大学博士学位论文阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者高血压的发病机理研究博士研究生博士导师第一部分李延忠王廷础教授阻塞性睡眠呼吸暂停综合征合并高血压患者血管紧张素转换酶基因多态性及血管紧张素ＩＩ活。性的研究论文摘要目的：阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（ＯＳＡＳ）可能是心血管疾病包括高血压发病的重要危险因子，但其发病机制尚不清楚。血管紧张素转换酶（ＡＣＥ）异常可能与高血压的发病有关，同时ＡＣＥ活性受控于ＡＣＥ基因。检测ＯＳＡＳ合并高血压和ＯＳＡＳ血压正常患者的ＡＣＥ基因表现型和插入／缺失（Ｉ／Ｄ）多态性以及血清血管紧张素ＩＩ的水平，探讨血管紧张素转换酶基因多态性以及肾素．血管紧张素系统活性在阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者高血压发病中的作用。方法：以ＡＣＥ基因内含子１６的一个２８７ｂｐ的Ａｌｕ顺序的插入和缺失（ｉｎｓｅｒｔｉｏｎ／ｄｅｌｅｔｉｏｎ，Ｉ／Ｄ）型为多态标志，应用聚合酶链反应（ＰＣＲ）扩增基因片段，观察３０例ＯｓＡＳ合并高血压患者，３０例血压正常且无心、脑血管合并症的单纯ＯＳＡＳ患者ＡＣＥ基因Ｉ／Ｄ基因多态性和等位基因的分布频率，以３０例血压正常的健康人为正常对照。同时应用血管紧张素ＩＩ酶免疫测定试剂盒（ＡｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎｅＩＩｅｎｚｙｍｅｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙｋｉｔ）测定以上各组患者及正常对照的健康人的血清血管紧张素ＩＩ含量。并结合临床特点和多导睡眠监测结果主要包括呼吸暂停低通气指数、最低血氧饱和度、睡前睡后血压变化进行分析。结果：１．所有ＯＳＡＳ患者（包括合并高血压及血压正常者）ＡＣＥ基因多态性及等位基因出现频率与正常对照有明显差异，ＯＳＡＳ患者ＩＩ基因型明显增多，Ｉ等位基因出现频率也明显高于正常人（Ｐ＜Ｏ．０１，Ｐ＜Ｏ．０５）。ＯＳＡＳ合并高血压组与血压正常的ＯＳＡＳ组比较，高血压组ＡＣＥ基因ＩＩ基因型明显增高（Ｐ＜０．０５），Ｉ等山东入学博士学位论文位基因出现频率也明显增高（Ｐ＜０．０１）：ＯＳＡＳ血压正常组与正常对照组比较ＡＣＥ基因多态性无明显差异（Ｐ＞０．０５），Ｉ等位基因出现频率无明显差异（Ｐ＞Ｏ０５）。２ＯＳＡＳ合并高血压患者及ＯＳＡＳ血压正常者血清皿管紧张素ＩＩ含量明显高于『Ｆ常对照（Ｐ＜Ｏ．０１），但两组ＯＳＡＳ之间无明显差异。在所有０ＳＡＳ患者ＡＣＥ基因ＩＩ基因型的血管紧张素一ＩＩ水平明显低于ＤＤ基因型（Ｐ＜Ｏ．０５）。其它无明显差异，但血管紧张素一ＩＩ水平呈现由基因型ＩＩＩ／ＤＤＤ逐渐升高的趋势。结论：ＡＣＥ基因ＩＩ基因型与Ｉ等位基因与ＯＳＡＳ的发病显著相关。同时ＡＣＥ基因Ｉ等位基因和ＩＩ基因型频率增加是ＯＳＡＳ合并高血压发病的重要危险因素，说明遗传因素是影响ＯＳＡＳ发生高血压的重要因素之一。ＯＳＡＳ合并高血压及血压正常患者血清血管紧张素ＩＩ含量明显增高，说明肾素一血管紧张素系统以及血管紧张素一ＩＩ在ＯＳＡＳ的血压变化中起一定作用，但在ＯＳＡＳ合并高血压的发病中的作用尚不明显。本研究对从遗传学角度认识ＯＳＡＳ合并的高血压与原发性高血压的区别，以及ＯＳＡＳ合并高血压的遗传易感性具有重要意义。关键词：睡眠呼吸暂停综合征：高血压；血管紧张素转换酶，基因；血管紧张素ＩＩ第二部分阻塞性睡眠呼吸暂停综合征合并高血压患者血清细胞间粘附分子一１、血管细胞粘附分子一１和Ｌ．选择素的测定论文摘要目的：阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（ＯＳＡＳ）可能是心血管疾病包括高血压发病的最重要危险因素之一。尽管其确切的发病机理尚不清楚，但ＯＳＡＳ引起的低氧血症通过激活粘附分子包括细胞间粘附分子－１、血管细胞粘附分子．１和Ｌ一选择素等在心血管疾病包括高血压发病中可能起一定作用。为此测定ＯＳＡＳ合并高血压患者及ＯＳＡＳ血压正常患者血清中可溶性细胞间粘附分子．１、血管细胞粘附分子一１和Ｌ－选择素的含量，以探讨细胞粘附分子在ＯＳＡＳ合并高血压的发山东大学博士学位论文病中的作用。方法：应用酶联免疫吸附法（ｅｎｚｙｍｅ—ｌｉｎｋｅｄｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔａｓｓａｙ，＇ＥＬＩＳＡ）对３０例ＯＳＡＳ合并高血压患者，３０例无高血压及心、脑血管合并症的单纯ＯＳＡＳ患者及３０例正常人，睡眠晨起后血清中可溶性细胞间粘附分子．１（ＩＣＡＭ—１）、血管细胞粘附分子一１（ＶＣＡＭ一１）和Ｌ．选择素的含量进行测定。并将其含量的变化结合临床和多导睡眠监测参数，主要包括年龄、体重指数（ＢＭＩ）、呼吸暂停低通气指数（ＡＨＩ）、最低血氧饱和度、微觉醒指数等进行相关分析。结果：ＯＳＡＳ患者无论是否合并高血压血清可溶性ＩＣＡＭ一１、ＶＣＡＭ．１含量均明显高于正常对照组（Ｐ＜００１），而Ｌ一选择素与正常对照无明显差异（Ｐ＞０．０５）：ＯｓＡＳ合并高血压组与ＯＳＡＳ血压正常组比较，０ＳＡＳ合并高血压组ｖＣＡＭ一１明显高于ＯＳＡＳ血压正常组（Ｐ＜０．０５）：但ＯＳＡＳ合并高血压组的ＩＣＡＭ．１含量虽然高于ＯＳＡＳ血压正常组，但无统计学意义（Ｐ＞０．０５）：Ｌ．选择素两组之间无明显差异。对全部６０例ＯＳＡＳ患者（包括高血压及血压正常组）的年龄、ＢＭＩ、ＡＨＩ、最低血氧饱和度及微觉醒指数与ＩＣＡＭ一１、ＶＣＡＭ一１和Ｌ，选择素水平进行直线相关分析，经统计学处理ＩＣＡＭ．１水平与ＡＨＩ及微觉醒指数呈明显的正相关（ｒ＝０．４６５，Ｐ＜Ｏ．０１，ｒ＝Ｏ．２２６，Ｐ＜０．０５）：ＩＣＡＭ．１水平与最低血氧饱和度呈明显的负相关（Ｆ一０．３６８，Ｐ＜０．０１）；其它各项指标与细胞粘附分子水平均无明显相关。结论：①ＯＳＡＳ合并高血压患者及血压正常患者血清可溶性ＩＣＡＭ一１与ＶＣＡＭ．１含量明显高于正常对照组，并且ＩＣＡＭ．１的水平与反映ＯＳＡＳ严重程度的ＡＨＩ、最低血氧饱和度及微觉醒指数明显相关，说明ＯＳＡ引起的反复发生的低氧血症及微觉醒可造成血管内皮系统损伤及功能紊乱；②ＯＳＡＳ合并高血压患者的ＶＣＡＭ－１水平又明显高于ＯＳＡＳ血压正常组，ＩＣＡＭ．１在高血压组也呈增高趋势，说明ＯＳＡＳ合并高血压患者的血管内皮系统的损伤及功能紊乱程度比单纯ＯＳＡＳ患者明显加重。细胞粘附分子，包括ＩＣＡＭ一１、ＶＣＡＭ一１等在ＯＳＡＳ高血压发病过程中可能起一定作用。血清ＶＣＡＭ一１、ＩＣＡＭ．１水平的升高是ＯＳＡＳ患者高血压及心血管疾病发病危险因子之一。对ＯＳＡＳ细胞粘附分子的研究，对进一步预防和治疗ＯＳＡＳ及其心血管合并症具有重要的理论和实际指导价值。关键词：睡眠呼吸暂停综合征；分子－ｌ；Ｌ选择素；高血压；细胞间粘附分子．１；血管细胞粘附酶联免疫吸附测定山东大学博士学位论文第三部分阻塞性睡眠呼吸暂停综合征合并高血压患者睡眠分析及血清内皮素．１的测定论文摘要目的：临床研究表明，阻塞性睡眠呼吸暂停和低通气可引起全身性高血压，但其确切的病理生理机制尚不清楚。内皮素．１（ＥＴ．１）具有强烈的收缩血管和促细胞有丝作用，可引起高血压。另外，ＯＳＡＳ患者可能存在ＥＴ－１水平升高。为此测定０ＳＡＳ及ＯＳＡＳ合并高血压患者的血清内皮素．１的水平，同时分析其睡眠结构、低氧血症及微觉醒程度，以探讨睡眠结构以及低氧血症、微觉醒等对内皮素．１水平的影响和内皮素．１在ＯＳＡｓ合并高血压发病中的作用。方法：应用内皮素．１酶免疫测定试剂盒（Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ．１ＥｎｚｙｍｅＩｍｍｕｎｏａｓｓａｙＫｉｔ）对３０例ＯＳＡＳ合并高血压患者，３０例无高血压及心、脑血管合并症的单纯ＯＳＡＳ忠者及３０例正常人睡眠晨起后血清中内皮素．１的含量进行测定。同时对ＯＳＡＳ合并高血压及ＯＳＡＳ血压正常患者的睡眠结构、呼吸暂停、低氧血症及唤醒程度进行分析，并与单纯鼾症进行比较。将内皮素．１含量的变化结合临床和多导睡眠监测参数，主要包括年龄、体重指数（ＢＭＩ）、呼吸暂停低通气指数（ＡＨＩ）、最低血氧饱和度、微觉醒指数等进行相关分析。结果：１．ＯＳＡＳ合并高血压组及ＯＳＡＳ血压正常组与单纯鼾症对照组比较觉醒时间明显增多，浅睡眠（１期）明显增多，中度睡眠（ＩＩ期）明显减少（Ｐ＜Ｏ０１）；深度睡眠（ＩＩＩ．ＩＶ期）及ＲＥＭ睡眠虽然与鼾症患者无明显差异，但比正常人明显减少；而ＯＳＡＳ合并高血压组与ＯＳＡＳ血压正常组比较觉醒时间及各期睡眠均无明显差异；２．ＯＳＡＳ患者（无论是否合并高血压）与单纯鼾症患者相比，总的微觉醒指数、伴呼吸紊乱的微觉醒指数、伴腿动的微觉醒指数都明显增多（Ｐ＜０．０１）；ＯＳＡＳ合并高血压组与ＯＳＡＳ血压正常组比较，ＯＳＡＳ合并高血压组伴呼吸紊乱的微觉醒、呼吸暂停指数、血氧下降＜７０％的次数以及睡眠呼吸暂停时间占总睡眠时间的比例有明显的差异（Ｐ值分别＜Ｏ．０１，＜０．０５，＜Ｏ０５，（０．０５１。３．ＯＳＡＳ台荠高血压与ＯＳＡＳ血压正常组血清内皮素．１含量明显高于『Ｆ常对照山东大学博士学位论文组（尸＜Ｏ．０１）；同时ＯＳＡＳ合并高血压组与ＯＳＡＳ血压正常组比较血清内皮素－１含量也明显增高（Ｐ＜Ｏ．０５）。血清内皮素一１水平与ＡＨＩ呈明显的正相．关（ｒ＝０．３３４，Ｐ＜０．０１），与最低血氧饱和度呈明显的负相关（Ｆ．０．２３０，Ｐ＜０．０５），与其它各项指标无明显相关关系。结论：１．ＯＳＡＳ患者无论是否合并高血压存在着明显的睡眠结构紊乱，浅睡眠（１期）明显增多，中度睡眠（２期）明显减少，深度睡眠明显缺乏，并有明显增多的觉醒时间。但睡眠结构紊乱方面合并高血压者并没有特异性改变。睡眠结构紊乱在ＯＳＡＳ合并高血压的发病中的作用可能并不明显。２．ＯＳＡＳ合并高血压患者与血压正常的ＯＳＡＳ患者相比在呼吸暂停指数、低于７０％的血氧饱和度的发生次数、呼吸暂停时间占总睡眠时间的百分比等几项指标方面有明显差异，合并高血压者病情明显加重。ＯＳＡＳ患者（无论是否合并高血压）比单纯鼾症的总微觉醒指数、伴呼吸紊乱的微觉醒指数、伴腿动的微觉醒指数都有明显的增多（Ｐ＜Ｏ．０１）。ＯＳＡＳ合并高血压患者比ＯＳＡＳ血压正常组有明显增多的伴呼吸紊乱的微觉醒，伴呼吸紊乱的微觉醒可能与ＯＳＡＳ高血压的发病有关。３．ＯＳＡＳ合并高血压患者及ＯＳＡＳ患者血清ＥＴ—ｌ水平明显高于健康对照。同时ＯＳＡＳ合并高血压患者的血清ＥＴ—ｌ含量也明显高于ＯＳＡＳ血压正常患者，说明ＥＴ一１可能在ＯＳＡＳ高血压的发病中起一定作用。４．ＯＳＡＳ患者包括合并高血压及血压正常患者的呼吸暂停低通气指数及最低血氧饱和度与ＥＴ一１含量明显相关，说明ＯＳＡＳ的呼吸紊乱与低氧血症是引起ＥＴ一１升高的主要原因。关键词：睡眠呼吸暂停综合征；高血压：睡眠结构；缺氧；内皮素一１山东大学博士学位论文ＳＴＵＤＹＯＮＴＨＥＩＮＰＡＴＨＯＧＥＮＩＣＰＡＴＩＥＮＴＳＭＥＣＨＡＮＩＳＭＯＦＨＹＰＥＲＴＥＮＳＩｏＮＳＬＥＥＰＡＰＮＥＡＷＩＴＨＯＢＳＴＲＵＣＴＩＶＥＳＹＮＤＲｏＭＥＰｈ．ＤＳｔｕｄｅｎｔＬｉＹａｎｚｈｏｎｇＴａｔｏｒＷａｎｇＴｉｎｇｃｈｕＰａｒｔｏｎｅ：ＳＴＵＤＹＯＮＴＨＥＰＯＬＹＭＯＲＰＨＩＳＭＥＮＺＹＭＥＧＥＮＥＳＩＮｏＦＡＮＧＩＯＴＥＮＳＩＮＡＮＤＣｏＮＶＥＲＴＩＮＧＡＮＧＩＯＴＥＮＳＩＮＯＢＳＴＲＵＣＴＩＶＥＳＥＲＵＭＩＩＬＥＶＥＬＳＬＥＥＰＰＡＴＩＥＮＴＳＷＩＴＨＡＰＮＥＡＳＹＮＤＲＯＭＥＡＣＣｏＭＰＡＮＩＥＤＨＹＰＥＲＴＥＮＳＩｏＮＡＢＳ’ｌＲＡＣ’Ｉ。Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｆａｃｔｏｒｔｈａｔｃａｕｓｅｄｓｌｅｅｐａｐｎｅａ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．０５）．ＴｈｅｒｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｐｏｓｉｔｉｖｅｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｏｆＩＣＡＭ．１ａｐｎｅａｈｙｐｏｎｅａａｎｄｔｈｅｉｎｄｅｘ（ＡＨＩ）ａｓｗｅｌｌａｓｍｉｃｒｏａｒｏｕｓａｌｉｎｄｅｘｉｎａｌｌｔｈｅ６０ＯＳＡＳｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｎｄｗｉｔｈｏｕｔｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ（ｒ＝０．４６５，Ｐ＜０．０１，ｒ＝０．２２６，Ｐ＜０．０５）．ＴｈｅｒｅＩＣＡＭ一１ａｎｄｗｅｒｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｎｅｇａｔｉｖｅｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｌｏｗｅｓｔｏｘｙｇｅｎｄｅｓａｔｕｒａｔｉｏｎｉｎａｌｌｔｈｅ６０ＯＳＡＳｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｎｄｗｉｔｈｏｕｔｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ（ｒ＝－０．３６８，Ｐ＜Ｏ．０１）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎｓ：１．ＩｎｔｈｉｓｓｔｕｄｙｗｅｆｉｎｄｔｈａｔｔｈｅｅｌｅｖａｔｉｏｎｏｆＩＣＡＭ．１ａｎｄＶＣＡＭ—ＩｉｎａｌｌＯＳＡＳｐａｔｉｅｎｔｓ，ａｎｄｔｈｅｌｅｖｅｌｓｏｆＩＣＡＭ—ＩｈａｖｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓｗｉｔｈＡＨＩａｎｄｌｏｗｅｓｔｏｘｙｇｅｎｄｅｓａｔｕｒａｔｉｏｎ，ｗｈｉｃｈｒｅｆｌｅｃｔｓｔｈｅｓｅｖｅｒｉｔｙｏｆＯＳＡＳ，ＴｈｅｒｅｓｕｌｔｓｉｎｄｉｃａｔｅｔｈａｔｔｈｅｒｅＯＳＡＳｐａｔｉｅｎｔｓａｒｅｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｓｔｒｕｃｔｕｒｅｃｈａｎｇｅａｎｄｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｔｈｅａｎｄＯＳＡｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅｅｐｉｓｏｄｅｓｏｆａｐｎｅａａｎｄｈ）审ｏｐｎｅａｉｎｄｕｃｅｄｈｙｐｏｘｉａ２．Ｅｌｅｖａｔｉｏｎｏｆｓｅｒｕｍｒａｃｔｉｖａｔｅｓａｄｈｅｓｉｏｎｍｏｌｅｃｕｌｅｓ．ＶＣＡＭ．１ｉｎＯＳＡＳｗｉｔｈｅｘｔｅｎｔｏｆｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎｃｏｎｔｒａｓｔｅｄｗｉｔｈｔｈｅｎｏｒｍｏｔｅｎｓｉｖｅＯＳＡＳｉｎｄｉｃａｔｅｄｔｈａｔｔｈｅｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌＳｔｒｕｃｔｕｒｅａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎｌｅｓｉｏｎｓｉｎＯＳＡＳｐａｔｉｅｎｔｓａｃｃｏｍｐａｎｉｅｄｂｙｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎｉｓｍｏｒｅｓｅｖｅｒｅｔｈａｎｔｈｏｓｅｉｎｔｈｅｎｏｒｍｏｔｅｎｓｉｖｅＯＳＡＳｐａｔｉｅｎｔｓ，ＴｈｅｓｅｒｖｅａｓｌｅｖｅｌｓｏｆＩＣＡＭ一１ａｎｄＶＣＡＭ一１ｍａｙｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｍａｒｋｅｒｓｏｆｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｍａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆＯＳＡＳ—ｉｎｄｕｃｅｄｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．ＴｈｅｅｌｅｖａｔｉｏｎｏｆｓｅｒｕｍＶＣＡＭ－１ａｎｄＩＣＡＭ一１ｉｎＯＳＡＳｐａｔｉｅｎｔｓ，ｗｈｉｃｈｓｕｇｇｅｓｔｔｈａｔＯＳＡ—ｉｎｄｕｃｅｄ０山东大学博士学位论文ｈｙｐｏｘｉａａｃｔｉｖａｔｅｓａｄｈｅｓｉｏｎｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，ｒｅｓｕｌｔｉｎｇｉｎａｌｌｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｆｏｒｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎｉｎ０ＳＡＳｐａｔｉｅｎｔｓ．ＳｔｕｄｉｎｇａｂｏｕｔｔｈｅｃｅｌｌａｄｈｅｓｉｏｎｍｏｌｅｃｕｌｅｓｉｎＯＳＡＳｍａｙｈａｖｅａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｔｏｐｒｅｖｅｎｔａｎｄｔｒｅａｔＯＳＡＳａｎｄｉｔｓｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒａｃｃｏｍｐａｎｙｓＫｅｙｗｏｒｄｓ：Ｓｌｅｅｐａｐｎｅａｓｙｎｄｒｏｍｅｓ；Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ；Ｉｎｔｅｒｃｅｌｌｕｌａｒａｄｈｅｓｉｏｎｍｏｌｅｃｕｌｅ－１；Ｖａｓｃｕｌａｒｃｅｌｌａｄｈｅｓｉｏｎｍｏｌｅｃｕｌｅ－１；Ｌ—ｓｅｌｅｃｔｉｎ；Ｅｎｚｙｍｅ－ｌｉｎｋｅｄｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔａｓｓａｙＰａｒｔｔｈｒｅｅＥＶＡＬＵＡＴＩｏＮＯＦＴＨＥＳＥＲＵＭＥＮＤＯＴＨＥＬＩＮ一１ＬＥＶＥＬＳＡＮＤＳＬＥＥＰＡＲＣＨＩＴＥＣＴＵＲＥＣＨＡＮＧＥＩＮＰＡＴＩＥＮＴＳＷＩＴＨｏＢＳＴＲＵＣＴＩＶＥＳＬＥＥＰＡＰＮＥＡＳＹＮＤＲＯＭＥＡＣＣｏＭＰＡＮＩＥＤＨＹＰＥＲＴＥＮＳＩＯＮＡＢＳＴＲＡＣＴＯｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｃｌｉｎｉｃａｌｓｔｕｄｉｅｓｓｕｇｇｅｓｔｔｈａｔｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｓｌｅｅｐａｐｎｅａａｎｄｈｙｐｏｐｎｅａ（ＯＳＡＨ）ｃａｕｓｅｄｓｙｓｔｅｍｉｃｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．Ｂｕｔｔｈｅｐａｔｈｏｐｈｙｓｉ０１０９ｉｃａｌｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆＯＳＡＨＳａｎｄｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎａｒｅＳＯｉｎｅｘｔｒｉｃａｂｌｙｉｎｔｅｒｔｗｉｎｅｄ．Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ（ＥＴ）．１ｉｓａｐｏｔｅｎｔｖａｓｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｖｅａｎｄｍｉｔｏｇｅｎｉｃｐｅｐｔｉｄｅｐｒｏｄｕｃｅｄｂｙｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓ．Ｉｎａｄｄｉｔｉｏｎ，ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｓｌｅｅｐａｐｎｅａｈａｖｅｅｌｅｖａｔｅｄｐｌａｓｍａｌｅｖｅｌｓｏｆｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ．１（ＥＴ－１）．Ｗｅｈａｖｅｈｙｐｏｔｈｅｓｉｚｅｄｔｈａｔｔｈｅｓｌｅｅｐｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｓａｎｄｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔｈｙｐｏｘｉａａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｓｌｅｅｐａｐｎｅａ／ｈｙｐｏｐｎｅａｃａｕｓｅｄｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎｂｙｉｎｃｒｅａｓｉｎｇＥＴ・１ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ．Ｔｏｔｅｓｔｔｈｉｓｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓｗｅａｎａｌｙｚｅｄｔｈｅｓｌｅｅｐｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，ｓｌｅｅｐａｐｎｅａ．ｈｙｐｏｘｉａ，ｄｅｇｒｅｅｏｆａｒｏｕｓａｌａｎｄｍｅａｓｕｒｅｄｔｈｅｌｅｖｅｌｓｏｆｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇｓｅｒｕｍＥＴ一１ｉｎＯＳＡＳｐａｔｉｅｎｔｓａｃｃｏｍｐａｎｉｅｄｂｙｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎａｎｄｎｏｒｍｏｔｅｎｓｉｖｅＯＳＡＳｐａｔｉｅｎｔｓＭｅａｎｗｈｉｌｅｔｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐａｂｏｕｔｔｈｅｌｅｖｅｌｏｆＥＴ．１ａｎｄｔｈｅｓｌｅｅｐｓｔｒｕｃｔｕｒｅａｎｄｔｈｅｏｔｈｅｒｐｏｌｙｓｏｍｎｏｇｒａｐｈｙ（ＰＳＧ）ｐａｒａｍｅｔｅｒｗｅｒｅａｎａｌｙｚｅｄｉｎｔｈｅＯＳＡＳｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ｔｈｅｓｌｅｅｐｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，ｓｌｅｅｐａｐｎｅａ，ｈｙｐｏｘｉａ，ｄｅｇｒｅｅｏｆａｒｏｕｓａｌｗｅｒｅ】０山东大学博七学位论文ａｎａｌｙｚｅｄｉｎＯＳＡＳｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｎｄｗｉｔｈｏｕｔｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎａｎｄ１０ｓｎｏｒｉｎｇｐａｔｉｅｎｔｓｃｏｎｔｒｏｌｓ．ＴｈｅｌｅｖｅｌｓｏｆａｓｓｅｒｕｍＥＴ一１ｉｎ３０ＯＳＡＳａｎｄｐａｔｉｅｎｔｓ３０ａｃｃｏｍｐａｎｉｅｄｃｏｎｔｒｏｌｓｂｙｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．３０ｎｏｒｍｏｔｅｎｓｉｖｅＯＳＡＳｐａｔｉｅｎｔｓｈｅａｌｔｈｙｗｅｒｅｍｅａｓｕｒｅｄｂｙＥＴ一１ｅｎｚｙｍｅｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙｋｉｔ．ＭｅａｎｗｈｉｌｅｔｈｅｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎａｂｏｕｔｔｈｅｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｏｆＥＴ－１ｉｎＯＳＡＳｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｔｈｅｃｌｉｎｉｃ，ｐｏｌｙｓｏｍｎｏｇｒａｐｈｙ（ＰＳＧ）ｐａｒａｍｅｔｅｒｓｗａｓａｎａｌｙｚｅｄ．Ｒｅｓｕｌｔｓ：１．ＯＳＡＳｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｎｄｗｉｔｈｏｕｔｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｓｎｏｒｉｎｇｇｒｏｕｐａｎｄｎｏｒｍａｌｐｅｏｐｌｅ，ｔｈｅｓｌｅｅｐｓｔｒｕｃｔｕｒｅｗｅｒｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｄｉｓｔｕｒｂｅｄ．ＴｈｅｔｉｍｅｐｅｒｃｅｎｔａｇｅｓｏｆａｗａｋｅａｎｄｓｔａｇｅＩｓｌｅｅｐｗｅｒｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｉｎｃｒｅａｓｅｄ，ｓｔａｇｅＩＩｓｔｅｅｐｗｅｒｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｄｅｃｒｅａｓｅｄ，ｉｎＯＳＡＳｐａｔｉｅｎｔｓｔｈａｎｔｈｏｓｅｉｎｓｎｏｒｉｎｇｇｒｏｕｐ（Ｐ＜Ｏ．０ｌ，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ）．ＴｈｅｓｔａｇｅＩＩｉ－ＩＶｓｌｅｅｐａｎｄＲＥＭｓｌｅｅｐｈａｄｎｏｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉｎｔｈｅｔｈｒｅｅｇｒｏｕｐｓ．ＢｕｔｔｈｅｓｔａｇｅＩＩＩ—ＩＶｓｌｅｅｐａｎｄＲＥＭｓｌｅｅｐｗｅｒｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｄｅｃｒｅａｓｅｄｉｎＯＳＡＳｐａｔｉｅｎｔｓｔｈａｎｔｈｏｓｅｉｎｎｏｒｍａｌｐｅｏｐｌｅ．ＴｈｅｒｅｗｅｒｅｒｉｏｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｄｉｆｆｅｒｅｎｔａｂｏｕｔｔｈｅｓｌｅｅｐｓｔｒｕｃｔｕｒｅｉｎｔｈｅｔｗｏＯＳＡＳｇｒｏｕｐｓ．２．Ｔｈｅｒｅｗｅｒｅｍｏｒｅｔｏｔａｌｍｉｃｒｏａｒｏｕｓａｌ，ａｎｄｔｈｅｍｉｃｒｏａｒｏｕｓａｌｔｈａｔｗａｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｂｏｔｈａｐｎｅａａｎｄｌｅｇｍｏｖｅｍｅｎｔｉｎＯＳＡＳｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｎｄｗｉｔｈｏｕｔｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎｔｈａｎｔｈｏｓｅｉｎｓｎｏｒｉｎｇｇｒｏｕｐ（Ｐ＜Ｏ．叭，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ）．Ｔｈｅｎｕｍｂｅｒｏｆｍｉｃｒｏａｒｏｕｓａｌｔｈａｔｗａｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈａｐｎｅａ，ｔｈｅａｐｎｅａｉｎｄｅｘ，ｔｈｅｔｉｍｅｏｆｏｘｙｇｅｎｄｅｓａｔｕｒａｔｉｏｎ＜７０％．ａｎｄｔｈｅｐｅｒｃｅｎｔａｇｅｔｏｔｏｔａｌａｐｎｅａｈｙｐｏｐｎｅａｔｉｍｅｏｖｅｒｔｏｔａｌｓｌｅｅｐｔｉｍｅｗｅｒｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｉｎｃｒｅａｓｅｄｉｎＯＳＡＳｐａｔｉｅｎｔｓａｃｃｏｍｐａｎｉｅｄｂｙｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎｔｈａｎｔｈｏｓｅｉｎｔｈｅｏｆｎｏｒｍｏｔｅｎｓｉｖｅＯＳＡＳｓｅｒｕｍＥＴ一１ｗｅｒｅｐａｔｉｅｎｔｓ（Ｐ＜Ｏ．０１，Ｐ＜０．０５，Ｐ＜０．０５，Ｐ＜Ｏ．０５）．３ＴｈｅｌｅｖｅｌｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｈｉｇｈｅｒｉｎＯＳＡＳｐａｔｉｅｎｔｓａｃｃｏｍｐａｎｉｅｄｂｙｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎａｎｄｎｏｒｍｏｔｅｎｓｉｖｅＯＳＡＳｐａｔｉｅｎｔｓｔｈａｎｔｈｏｓｅｉｎｔｈｅｈｅａｌｔｈｙｃｏｎｔｒｏｌｓｗｅｒｅ（Ｐ＜０＋０１，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ）．ＩｎｔｈｅｔｗｏＯＳＡＳｇｒｏｕｐｓ．ｔｈｅｌｅｖｅｌｓｏｆｓｅｒｕｍＥＴ一１ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｈｉｇｈｅｒｉｎＯＳＡＳｐａｔｉｅｎｔｓｔｈｅｎｏｒｍｏｔｅｎｓｉｖｅＯＳＡＳａｃｃｏｍｐａｎｉｅｄｂｙｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎｔｈａｎｔｈｏｓｅｉｎｗｅｒｅｐａｔｉｅｎｔｓ（Ｐ＜０．０５）．ＴｈｅｒｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｐｏｓｉｔｉｖｅｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｏｆＥＴ一１ａｎｄｔｈｅａｐｎｅａｈｙｐｏｐｎｅａｉｎｄｅｘ（ＡＨＩ）ｉｎａｌｌｔｈｅ６０ＯＳＡＳｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｎｄｗｉｔｈｏｕｔｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ（ｒ＝０．３３４，Ｐ＜００１）．ＴｈｅｒｅｗｅｒｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｎｅｇａｔｉｖｅｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｏｆＥＴ．１ａｎｄｔｈｅｌｏｗｅｓｔｏｘｙｇｅｎｄｅｓａｔｕｒａｔｉｏｎｉｎａｌｌｔｈｅ６０ＯＳＡＳｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｎｄｗｉｔｈｏｕｔｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ（Ｆ一０．２３０，Ｐ＜０．０５）．山东大学博士学位论文Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎｓ：１．ＴｈｅｒｅａｒｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｓｌｅｅｐｉｎｇｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｉｎｔｈｅＯＳＡＳ．ｐａｔｉｅｎｔｗｉｔｈａｎｄｗｉｔｈｏｕｔｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．ＷｈｅｒｅａｓｔｈｅｒｅａｒｅｎｏｓｐｅｃｉｆｉｃｃｈａｎｇｅａｂｏｕｔｓｌｅｅｐｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄａｍａｇｅｉｎＯＳＡＳｐａｔｉｅｎｔｓａｃｃｏｍｐａｎｉｅｄｂｙｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｔｈｅｎｏｒｍｏｔｅｎｓｉｖｅＯＳＡＳｐａｔｉｅｎｔｓ．ＴｈｅｓｅｒｅｓｕｌｔｓｉｎｄｉｃａｔｅｔｈａｔｔｈｅｓｌｅｅｐｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｍａｙｎｏｔｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｔｏｔｈｅＯＳＡＳ—ｉｎｄｕｃｅｄｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．２Ｔｈｅｎｕｍｂｅｒｏｆｍｉｃｒｏａｒｏｕｓａｌｔｈａｔｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈａｐｎｅａ，ｔｈｅａｐｎｅａｉｎｄｅｘ，ｔｈｅｔｉｍｅｏｆｏｘｙｇｅｎｄｅｓａｔｕｒａｔｉｏｎ＜７０％．ａｎｄｔｈｅｐｅｒｃｅｎｔａｇｅｔｏｔｏｔａｌａｐｎｅａｈｙｐｏｐｎｅａｔｉｍｅｏｖｅｒｔｏｔａｌｓｌｅｅｐｔｉｍｅａｒｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｉｎｃｒｅａｓｅｄｉｎＯＳＡＳｐａｔｉｅｎｔｓａｃｃｏｍｐａｎｉｅｄｂｙｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎｔｈａｎｔｈｏｓｅｉｎｔｈｅｎｏｒｍｏｔｅｎｓｉｖｅＯＳＡＳｐａｔｉｅｎｔｓ．ＴｈｅｓｅｒｅｓｕｌｔｓｉｎｄｉｃａｔｅｔｈａｔｍｉｃｒｏａｒｏｕｓａｌａｎｄｈｙｐｏｘｉａｍａｙｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｔｏｔｈｅＯＳＡＳ—ｉｎｄｕｃｅｄｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．３．ＴｈｅｌｅｖｅｌｓｏｆｓｅｒｕｍＥＴ一１ａｒｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｈｉｇｈｅｒｉｎＯＳＡＳｐａｔｉｅｎｔｓａｃｃｏｍｐａｎｉｅｄｂｙｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎａｎｄｎｏｒｍｏｔｅｎｓｉｖｅＯＳＡＳｐａｔｉｅｎｔｓｔｈａｎｔｈｏｓｅｉｎｔｈｅｈｅａｌｔｈｙｃｏｎｔｒｏｌｓ，ｍｅａｎｗｈｉｌｅｔｈｅｌｅｖｅｌｓｏｆｓｅｒｕｍＥＴ一１ｗｅｒｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｈｉｇｈｅｒｉｎＯＳＡＳｐａｔｉｅｎｔｓａｃｃｏｍｐａｎｉｅｄｂｙｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎｔｈａｎｔｈｏｓｅｉｎｔｈｅｎｏｒｍｏｔｅｎｓｉｖｅＯＳＡＳｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｉｎｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ，ＥＴ－１ｍａｙｐｌａｙａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆＯＳＡＳ—ｉｎｄｕｃｅｄｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．４．ＴｈｅｌｅｖｅｌｏｆＥＴ一１ａｒｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｃｏｒｒｅｌａｔｅｄｗｉｔｈＡＨＩ，ａｎｄｔｈｅｌｏｗｅｓｔｏｘｙｇｅｎｄｅｓａｔｕｒａｔｉｏｎ，ｗｈｉｃｈｉｎｄｉｃａｔｅｔｈａｔｓｌｅｅｐｄｉｓｏｒｄｅｒｅｄｂｒｅａｔｈｉｎｇａｎｄｈｙｐｏｘｉａｍａｙｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｔｏｔｈｅｅｌｅｖａｔｉｏｎｏｆＥＴ一１ｉｎｔｈｅＯＳＡＳｐａｔｉｅｎｔｓａｎｄＯＳＡＳｐａｔｉｅｎｔｓａｃｃｏｍｐａｎｉｅｄｂｙｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ｓｌｅｅｐａｐｎｅａｓｙｎｄｒｏｍｅｓ；Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ；Ｓｌｅｅｐｓｔｒｕｃｔｕｒｅ；Ａｎｏｘｉａ；Ｅｎｄｏｔｈｅｉｎ．】２山东大学博卜学位论文符号说明睡眠呼吸紊乱睡眠呼吸暂停综合征阻塞性睡眠呼吸暂停阻塞性睡眠呼吸暂停综合征ＳＤＢｓｌｅｅｐｄｉｓｏｒｄｅｒｅｄｂｒｅａｔｈｉｎｇｓｌｅｅｐａｐｎｅａｓｙｎｄｒｏｍｅＳＡＳＯＳＡＯＳＡＳｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｓｌｅｅｐａｐｎｅａｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｓｌｅｅｐａｐｎｅａｓｙｎｄｒｏｍｅｓｌｅｅｐａｐｎｅａｈｙｐｏｐｎｅａＯＳＡＨＳ阻塞性睡眠呼吸暂停低通气ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅＲＤＩＡＨＩＡＩＨＩｓｙｎｄｒｏｍｅ呼吸紊乱指数呼吸暂停低通气指数ｒｅｓｐｉｒａｔｉｏｎｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｉｎｄｅｘａｐｎｅａｈｙｐｏｐｎｅａｉｎｄｅｘａＤｎｅａ呼吸暂停指数ｉｎｄｅｘ低通气指数ｈｙｐｏｐｎｅａｉｎｄｅｘ多导睡眠监测ｐｏｌｙｓｏｍｎｏｇｒａｐｈｙＰＳＧＲＥＭＮＲＥＭＵＰＰＰ快速动眼非快速动眼ｒａｐｉｄｅｙｅｍｏｖｅｒｆｌｅｎｔｎｏｎ。ｒａｐｉｄｅｙｅ１１３，ｏｖｅｍｅｎｔｕｖｕｌｏｐａｌａｔｏｐｈａｒｙｎｇｏｐｌａｓｔｙｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓｐｏｓｉｔｉｖｅａｉｒｗａｖｐｒｅｓｓｕｒｅａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｏｎｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇｅｎｚｙｍｅ悬雍垂腭咽成型术持续性正压通气血管紧张素转换酶ＣＰＡＰＡＣＥＰＣＲＥＬＩＳＡ聚合酶链反应ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅｃｈａｉｎｒｅａｃｔｉｏｎ酶联免疫吸附法ｅｎｚｙｍｅ．１ｉｎｋｅｄｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔａｓｓａｙＩＣＡＭ一１ＶＣＡＭ一１ＥＴ－１细胞间粘附分子一１ｉｎｔｅｒｃｅｌｌｕｌａｒａｄｈｅｓｉｏｎｍｏｌｅｃｕｌｅ一１ｖａｓｃｕｌａｒｃｅｌｌａｄｈｅｓｉｏｎｍ０１ｅｃｕｌｅ。Ｉｅｎｄｏｔｈｅｉｎ一１血管细胞粘附分子一１内皮素一１－＿－＿＿＿－－＿＿＿＿＿＿●＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿－－＿＿＿＿＿－＿＿＿＿＿＿＿＿－＿＿＿－＿－＿＿＿＿－—————＿＿＿＿＿＿＿＿－———————＿———————————一一．些奎＝；！ｊ；兰堡主兰竺笙苎第一部分阻塞性睡眠呼吸暂停综合征合并高血压患者血管紧张素转换酶基因多态性及血清血管紧张素ＩＩ水平研究月ＩＪ吾睡眠呼吸紊乱（ｓｌｅｅｐｄｉｓｏｒｄｅｒｅｄｂｒｅａｔｈｉｎｇ，ＳＤＢ）指在睡眠时呼吸的节律及幅度发生了异常。ＳＤＢ患者的诊断及病情评估主要依靠夜间的多导睡眠仪（ｐ０１ｖｓｏｍｎｏｇｒａｐｈｙ，ＰＳＧ）监测，ＰＳＧ对患者夜间呼吸紊乱类型的分析采用Ｃａｓｔａｕｔ等的分型方法，主要将睡眠呼吸紊乱分为４型：即中枢型呼吸暂停（ｃｅｎｔｒａｌａｐｎｅａ）、阻塞型呼吸暂停（ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅａｐｎｅａ）、混合型呼吸暂停（ｍｉｘｅｄａｐｎｅａ）及低通气（ｈｙｐｏｐｎｅａ）。实验证明低通气对身体的损害同呼吸暂停一样严重。阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｓｌｅｅｐａｐｎｅａｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＯＳＡＳ），根据中华医学会耳鼻咽喉科学分会，中华耳鼻咽喉科杂志，阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊断依据和疗效评定标准暨悬雍垂腭咽成形术适应证（杭州）【１】，称为阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｓｌｅｅｐａｐｎｅａ—ｈｙｐｏｐｎｅａｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＯＳＡＨＳ）是指患者睡眠时上气道的塌陷阻塞引起的呼吸呼吸暂停和通气不足，伴有打鼾、睡眠结构紊乱、频繁发生血氧饱和度下降、白天嗜睡等病症。严重程度必须达到在夜间７小时睡眠时间内至少有３０次呼吸暂停及低通气，每次呼吸暂停和低通气至少持续１０秒以上，或呼吸暂停和低通气指数（ａｐｎｅａｈｙｐｏｐｎｅａｉｎｄｅｘ，ＡＨＩ）大于或等于５。鼾声（ｓｎｏｒｅ）是睡眠期间上气道呼吸气流通过时冲击粘膜边缘和粘膜表面分泌物引起震动发出的声音，其部位始自鼻咽，直至会厌，包括软腭、悬雍垂、扁桃体及其舌腭弓和咽腭弓、舌根、咽肌及咽粘膜。响度在６０ｄＢ以下的鼾声往往属于正常现象。若上呼吸道气流通过不畅，且鼾声响度超过６０ｄＢ，影响同室人休息、导致他人烦恼时称为鼾症（ｓｎｏｒｉｎｇｄｉｓｅａｓｅ），单纯型鼾症不引起明显的缺氧症状；重型（憋气型）鼾症鼾声响度可达８０ｄＢ以上，并伴有不同程度的缺氧症状，这种憋气型鼾症即是ＯＳＡＳ。ＯＳＡＳ是最常见且危害严重的一种睡眠呼吸暂停低通气综合征【”。随着对其认识的提高和重视，许多医院相继成立睡眠呼吸障碍监测中心，对ＯＳＡＳ进行睡眠监测和多学科的研究。ＯＳＡＳ作为一种睡眠相关疾病，无论从其发病率上还是它对全身的影响方面，以及社会问题考虑，在睡眠疾病中均占有相当大的比例，受山东大学博士学位论文到多学科医师的特别关注。近年其发病率有逐渐升高的趋势。一般在成年人的发病率为２％．４％【３４１。ＯＳＡＳ主要的临床症状为白天嗜睡、乏力、记忆力下降、注意力不集中、工作效率下降、晨起头痛、头昏、性格急噪、口干、性功能减退、夜尿增多、睡眠时间间歇性打鼾、呼吸暂停与憋气等。其常见的并发症为高血压、冠心病、脑血管意外、糖尿病、心律失常等。研究表明合并高血压与血氧饱和度下降程度是影响ＯＳＡＳ患者预后的主要因素ｃ５】。由于ＯＳＡＳ症状的非特异性和出现的渐进性，许多ＯＳＡＳ伴发并发症时，其症状和体症常以并发症为主要表现形式出现，容易造成对原发病ＯＳＡＳ的忽视甚至误诊【６】。ＯＳＡＳ与高血压具有很强的相关性，流行病学研究表明，３０％．５０％的高血压患者有阻塞性睡眠呼吸暂停（ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｓｌｅｅｐａｐｎｅａ，ＯＳＡ）１７，８］，４５％一４８％的ＯＳＡＳ患者伴有高血压ｆ９。１０１，甚至有文献报告５０％。９０％的ＯＳＡＳ病人伴有高血压［１ｌ’”１。ＯＳＡ是于年龄、肥胖、吸烟、饮食、遗传等原因的高血压发病因素之一，是高血压发生和发展的重要危险因子ｌ】３。４１。尽管这一事实被多数人所接受，但两者的直接关系以及ＯＳＡＳ导致高血压病发病率增高的原因及其病理生理机制目前尚未完全阐明。Ｈｌａ等【旧】的研究表明，在同等肥胖条件下，ＯＳＡＳ高血压的发病率是无ＯＳＡＳ的５倍；在非肥胖人群中，ＯＳＡＳ的高血压发病率是无ＯＳＡＳ的２．８倍：ＯＳＡＳ患者无论有无肥胖，其高血压发病率无明显差异，肥胖者３８％，无肥胖者３１％，这就证明了ＯＳＡＳ能单独引起高血压。正常人睡眠时血压一般下降５％一２０％，白天恢复正常，ＯＳＡＳ患者在呼吸暂停终末期，血压持续上升，平均收缩压和舒张压可增加２５％，失去了正常昼夜节律的血压变化，夜间睡眠时血压曲线呈非勺型。对于ＯＳＡＳ患者，夜间血压变化的正常规律消失以及引起的不同程度的夜间血压增高的发病机理，由于各项研究的侧重点不同，所以结论也有差异。Ｅｕｇｅｎｅ等【１５】认为，可能与慢性长期夜间反复发作的低氧血症和高碳酸血症、显著的胸内压变化、频繁的唤醒反应和睡眠结构紊乱有关。Ｎａｒｋｉｅｗｉｃｚ等【１６】研究显示，夜间频繁呼吸暂停引起低氧血症和高碳酸血症，刺激周围和中枢化学感受器，压力反射增加，并使压力感受器阈值重新上调，发展为高血压。Ｈｅｄｎｅｒ等【１¨认为，其机理为ＯＳＡＳ患者睡眠时上气道阻塞，呼吸时上气道阻力增加，使呼吸气流减少或暂停而引起反复发作的低氧血症，低氧等因素刺激中枢和外周化学感受器，兴奋交感神经系统引起心率增快，心肌收缩力增加，全身血管阻力增加，导致夜间睡眠及晨起血压升高。肖丹等１１８１研究ＯＳＡＳ患者夜间血压增高的相关因素，发现其与低氧血症和呼吸暂停时间有关，与呼吸暂停指数（ａｐｎｅａｉｎｄｅｘ，ＡＩ）无相关性，说明低氧血症和呼吸暂停时间长短在ＯＳＡＳ患者夜间血压山东大学博十学位论文增高上起一定作用，而呼吸暂停次数多少不是引起其血压增高的直接原因。ＯＳＡＳ引起急性血压增高的机理，早期研究强调低氧血症和力学变化的作用，最近研究倾向于低氧血症及唤醒反应是主要刺激因素。低氧血症、高碳酸觑症、唤醒反应和ＯＳＡＳ导致的交感神经活动改变及一些体液因子的变化可能是主要机制。而ＯＳＡＳ引起的夜间一过性高血压，长期可导致持续性高血压，机理可能是通过颈动脉体功能失常、慢性间歇性低氧血症，交感神经活动增加、遗传和年龄等因素。肾素．血管紧张素系统是参与血压的主要体液系统，血管紧张素转换酶（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｏｎｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇｅｎｚｙｍｅ，ＡＣＥ）是血管紧张素ＩＩ产生和缓激肽降解中的主要酶，是肾素．血管紧张素一醛固酮系统的一个重要组成部分。它在机体血压、水、电解质稳态的调节中起重要作用。ＡＣＥ活性主要受控于ＡＣＥ基因［１”。２０世纪９０年代初，人类ＡＣＥ基因结构得已阐明，它定位于第１７号染色体长臂（１７ｑ”），全长２ｌｋｂ，含２６个外显子和２５个内含子，是单拷贝基因。近年来，已发现ＡＣＥ基因的数种多态性标志，但具有重要生物学意义的是其１６内含子中存在一个２８７ｂｐ重复序列的插入（ｉｎｓｅｒｔｉｏｎ，Ｉ）或缺失（ｄｅｌｅｔｉｏｎ，Ｄ）多态性Ｌ２０］。人类只有Ｉ、Ｄ两种等位基因，可构成三种基因型，即插入纯合型（ＩＩ）、缺失纯合型（ＤＤ）及插入／缺失杂合型（Ｉ／Ｄ）。ＡＣＥ基因多态性与多种心血管疾病有关，主要作用于血管水平，Ｄ等位基因使血管的ＡＣＥ水平增加，引起局部血管紧张素活性增高，而缓激肽失活，由于使血管收缩和内膜增生，而促进高血压的发生发展【”】。关于ＡＣＥ基因插入型（Ｉ型）与缺失型（Ｄ型）的多态性与高血压发病关系研究的较多，但结论不一。Ｚｅｅｌ２‘】手艮告澳大利亚人群Ｉ等位基因和高血压发病相关。而Ｍｏｒｉｓｅ［２２１证实ＡＣＥ基因缺失型与高血压发病显著相关。国内研究结果多数认为ＡＣＥ基因缺失型与高血压发病显著相关【２３’２“。叶琼【２５】和周雪艳【２６】等的研究结果提示中国人群中ＡＣＥ基因Ｄ等位基因频率及Ｉ／Ｄ多态性在正常人群与原发性高血压组之间并无明显差别，表明ＡＣＥ基因多态性与高血压之间没有关联，国外也有类似的报道【２”。ＯＳＡＳ与高血压均为常见且危害中老年人健康的疾患，且有一些共同的危险因子如肥胖，所以遗传易感倾向也引起一定的关注，ＯＳＡ的家族倾向性表明，遗传因素在ＯＳＡ发病中可能起着重要的作用１２８］。肖毅等‘２“如１研究了ＡＣＥ基因与阻塞性睡眠呼吸暂停综合征之间的关系，结果发现中国汉族人ＯＳＡＳ发病与ＡＣＥ基因Ｉ／Ｄ多态性相关联，ＡＣＥ基因ＩＩ基因型和Ｉ等位基因可能是中国人ＯＳＡＳ发病的易感基因。等口“”１研究了高血压合并不同程度ＯＳＡＳ患者的ＡＣＥ基因Ｉ，Ｄ多态性，结果ＡＣＥ基因Ｉ等位基因与高血压合并中重度ＯＳＡＳ显著相关，认为遗传因素是山东大学博士学位论文影响中重度ＯＳＡＳ合并高血压发病的重要因素。Ｂａｒｃｅｌｏ【３３】的研究则发现ＯＳＡＳ患者的ＡＣＥ基因表现型与正常对照无明显差异，但ＯＳＡＳ患者血浆ＡＣＥ活性则明显升高，认为ＡＣＥ活性的升高可能在ＯＳＡＳ心血管疾病的发病机理方面起一定作用。临床上ＯＳＡＳ合并的高血压与原发性高血压有许多区别，如晨起血压较高、症状较重，一般抗高血压药物效果欠佳，纠正睡眠呼吸障碍，血压趋向下降，降压药可停药或减量［３“。ＯＳＡＳ合并高血压的患者是否与ＡＣＥ基因多态性方面有一定联系，是倾向于原发性高血压的易感基因型Ｄ等位基因频率较高，抑或ＯＳＡＳ的易感基因型Ｉ等位基因频率较高，以及ＯＳＡＳ合并高血压患者的血管紧张素ＩＩ水平等，目前尚未见报道。为此我们对ＯＳＡＳ合并高血压与无高血压及其它心衄管疾病的ＯＳＡＳ患者进行了ＡＣＥ基因表现型及多态性的检测，同时对血清血管紧张素ＩＩ水平进行分析，以探讨ＡＣＥ基因多态性以及肾素一血管紧张素系统在ＯＳＡＳ高血压发病中的作用。资料与方法一．研究对象：２００１年１月一２００３年１月卫生部耳鼻喉科学重点实验室睡眠呼吸障碍监测中心经ＰＳＧ监测病人共５８５例，诊断ＯＳＡＳ患者５６４例，其中伴有高血压２９３例，高血压的患病率为５２％。随机选取符合实验标准的病例分为ＯＳＡＳ合并高血压组和ＯＳＡＳ血压正常组。并以健康查体的正常人为对照组。１．ＯＳＡＳ合并高血压组：高血压定义参照１９９９年《中国高血压防治指南》【”］，即：未服抗高血压药的情况下，收缩压≥１４０ｍｍＨｇ和（或）舒张压＞，９０ｍｍＨ￡（１ｍｍＨｇ＝０．１３３ｋＰａ），。肾原性、内分泌性等继发性高血压不列入研究范围。研究对象必须同时符合ＯＳＡＳ诊断标准［¨。３０例ＯＳＡＳ合并高血压患者，其中男性２８例，女性２例，年龄２８—６７岁，平均４４．６－－－ｔ－＿８．７岁，体重指数２２－３６ｋｇ／ｍ２，平均２９．７±４．１ｋｇ／ｍ２。２．ＯＳＡＳ血压正常组：ＯＳＡＳ诊断参考杭州会议制定的ＯＳＡＨＳ诊断标准…，睡前及晨起后血压均在正常范围，并排除心、脑、肾及肝脏等器官的器质性病变。入选３０例血压正常的ＯＳＡＳ患者，其中男性２８例，女性２例：年龄２５—５７岁，平均４１．２±７．９岁；体重指数２３．３６ｋｇ／ｍ２，平均２８ｋｇ／ｍ２。３・９±３７正常对照组：３０例正常对照，为自述及家人证实无打鼾、无夜间憋气、晨山东大学博十学位论文起无头痛、头昏、乏力、困倦等症状，排除心、脑、肾及肝脏等器官的器质性病变，血压正常的健康查体者，家族中也无ＯＳＡＳ及高血压患病者ａ其中男性２６例，女性４例；年龄２５—６１岁，平均４５．２±６．９岁；体重指数２２—３２ｋｇ／ｍ２，平均２６．９－４－２．８ｋｇ／ｍ２。二．睡眠监测睡眠监测采用美国Ｎｅｕｒｏｔｒｏｎｉｃｋ公司生产的３２导双床ＰＳＧ监测仪。软件为Ｐｏｌｙｓｍｉｔｈ睡眠分析软件，多导睡眠图（ｐｏｌｙｓｏｍｎｏｇｒａｍ）根据Ｒｅｃｈｔｓｃｈａｆｆｅｎ＆Ｋａｌｅｓ的标准判断患者的醒觉时间、睡眠时间及睡眠时相【”】。监测项目包括脑电图、颌下肌电图、眼动电图、鼻口气流、胸腹运动、血氧饱和度、心电图、腿动、体位、鼾声１０项指标。鼻口气流采用三相热敏感受器（ｔｒｉｐｌｅｔｈｅｒｍｏｍｅｔｅｒ），胸腹动度使用胸腹张力仪（ｔｈｏｒａｃｉｃ／ａｂｄｏｍｉｎａｌｓｔｒａｉｎｇａｕｇｅｓ），血氧饱和度使用脉冲式血氧仪，体位使用ｐｒｏ－ＴｅｃｈＳｅｒｖｉｃｅｓ公司制造的ＳＰＩ睡眠传感器。所有受检者监测当日禁用镇静剂、咖啡及抗高血压药，监测当晚９时进入睡眠监测室，静卧２０分钟后用标准汞柱式血压计测左臂血压，此为睡前血压，均完成一夜７小时以上的睡眠监测后，监测完毕起床前再测左臂血压，此为睡醒后血压。研究对象的监测及数据分析均由作者完成，以确保信号及分析标准的一致性。三．ＡＣＥ基因多态性测定１标本的采集：受检者于睡眠监测当天清晨起床后空腹于８时至８时３０分从肘前静脉抽血５ｍｌ，将其中ｌｍｌ置于肝素化试管，低渗法分离出白细胞，用于聚合酶链反应（ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ２ｃｈａｉｎｒｅａｃｔｉｏｎ，ＰＣＲ）检测ＡＣＥ基因多态性。ＤＮＡ抽提、纯化：用酚／氯仿抽提外周血白细胞中ＤＮＡ。ＰＣＲ扩增：上游引物是５’．ＣＴＧＧＡＧＡＣＣＡＣＴＣＣＣＡＴＣＣＴＴＴＣＴ一３’，下游引物是５’－ＧＡＴＧＴＧＧＣＣＡＴＣＡＣＡＴＴＣＧＴＣＡＧＡＴ一３’。反应终末体积为２５ｕｌ。其中，两种引物分别为１０ｐｍｏｌ，ＭｇＣｌ２终浓度为２．５ｍｍｏｌ／Ｌ，ＫＣＩ终浓度为５０３ｍｍｏｌ／Ｌ，Ｔｒｉｓ—ＨＣＩ终浓度为２０ｍｍｏｌ／Ｌ（ｐＨ８．４），小牛血清终浓度为５０ｄＮＴＰｓ混合物终浓度分别为０．２ｍｍｏｌ／Ｌ，ＴａｑＩ＿ｔｌ／ｍｌ，ＤＮＡ多聚酶为０，２５Ｕ。９４变性６０秒，６５退火６０秒，５８延伸９０秒，扩增３０个循环。ＰＣＲ产物用２％琼脂糖电泳、溴乙淀染色、紫外光检测并照像。４结果判断：电泳只显示４９０ｂｐ一条区带者ＡＣＥ基因型为插入纯合型（ＩＩ）：只显示１９０ｂｐ一条区带者ＡＣＥ基因型为缺失纯合型（ＤＤ）；如果４９０ｂｐ和山东大学博士学位论文１９０ｂｐ两条区带者均显现者ＡＣＥ基因型为插入／缺失杂合型（Ｉ／Ｄ）。对立基因出现频度按下式计算：Ｉ型等位基因出现频度＝［２（ＩＩ患者数）＋ＩＤ患者数】／２患者总数Ｄ型等位基因出现频度＝［２（ＤＤ患者数）＋ＩＤ患者数］／２患者总数【２５】。四．血清血管紧张素一ＩＩ水平测定ＯＳＡＳ合并高血压患者与ＯＳＡＳ血压正常患者均于睡眠监测后的１．标本采集当天清晨８时到８时３０分之间采空腹肘静脉血，其他研究对象也于清晨８时到８时３０分之间采空腹肘静脉血，待凝后分离血清，置于．８００｜Ｃ冰箱中保存备用。２．测定方法ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ用血管紧张素ｌＩ酶免疫测定试剂盒（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎｅＩＩｅｎｚｙｍｅｋｉｔ）测定血清血管紧张素．ＩＩ含量。所用血管紧张素ＩＩ酶免疫测定试剂盒为法国ＳＰＩｂｉｏ公司生产，购于上海太阳生物技术有限公司，标本处理，测定步骤和含量计算均按血管紧张素一ＩＩ酶免疫测定试剂盒说明书的操作规程进行。五．统计学方法用基因记数方法计算各组病例和健康对照的基因型和等位基因频率。组间频率比较用ｆ检验，组间均数比较用ｔ检验。结一、果ＯＳＡＳ合并高血压与ＯＳＡＳ血压正常患者一般情况及ＰＳＧ分析１．所有ＯＳＡＳ患者的一般情况及睡眠监测结果见表ｌ。表１两组ＯＳＡＳ患者的一般情况及睡眠监测结果比较（；±ｓ）分组年龄（岁）ＢＭＩＡＨＩ———］虱丽砸ｉ硒菊厦弋瓦丁■西爵醛丽６６．２７４－１３．１０４８６８±２９７７３９５６±２４．６３ＯＳＡＳ＋ＨＴ４４．６±８．７４１．２±７．９２９７±４．１６５．７９±２８６８５２．７５±２９．９３ｒ月２３０）ＯＳＡＳ２８．９±３７６９．６０±１４．２７“＝３０）注：ＯＳＡＳ＋ＨＴ：ＯＳＡＳ合并高血压组：ＯＳＡＳ：ＯＳＡＳ血压正常组；ＢＭＩ：体重指数（ｋｇ／ｍ２）；ＡＨＩ：呼吸暂停低通气指数。由表１可见，ＯＳＡＳ合并高血压与血压正常组在年龄、体重指数、ＡＨＩ、平均血氧饱和度以及微觉醒指数等临床及ＰＳＧ主要监测结果之间差异无显著性。１９山东大学博士学位论文图１－６为ＯＳＡＳ合并高血压及ＯＳＡＳ血压正常患者的呼吸事件、血氧饱和．度下降以及微觉醒发生情况。图１一例ＯＳＡＳ合并高血压患者的呼吸暂停与低通气发生情况图２一例ＯＳＡＳ合并高血压患者的血氧饱和度下降情况图３一例ＯＳＡＳ合并高血压患者的微觉醒发生情况图４一例ＯＳＡＳ血压正常患者的呼吸暂停与低通气发生情况山东人学博士学位论文图５一例ＯＳＡＳ血压正常患者的血氧饱和度下降情况图６一例ＯＳＡＳ血压正常患者的微觉醒发生情况２．两组ＯＳＡＳ患者睡眠前后血压变化情况见表２表２两组ＯＳＡＳ患者睡眠前后血压变化情况比较（ｍｍＨｇ，；±ｓ）注：０ＳＡＳ＋ＨＴ：ＯＳＡＳ合并高血压组：ＯＳＡＳ：ＯＳＡＳ血压正常组＋ＯＳＡＳ合并高血压组对ＯＳＡＳ血压正常组比较Ｐ＜０．０１：６睡醒后清晨与睡前比较Ｐ＜０．０１由表２可见ＯＳＡＳ合并高血压组与ＯＳＡＳ血压正常组比较其睡前收缩压、舒张压、睡醒后清晨收缩压、舒张压均有明显差异（Ｐ＜０．０１）；而睡醒后清晨与睡前比较只有ＯＳＡＳ合并高血压组的舒张压在睡醒后明显升高，差异有显著性（Ｐ＜０．０１）；其它各项无明显差异。２山东大学博｛一学位论文二、ＯＳＡＳ合并高血压与ＯＳＡＳ血压正常患者ＡＣＥ基因多态性分析ＡＣＥ基因第１６内含子中有一段２８７ｂｐ的Ａｌｕ重复序列存在Ｉ／Ｄ多态性，从而导致了３种基因型，插入纯合子型（ＩＩ），扩增产物为４９０ｂｐ；缺失纯合子型（ＤＤ），扩增产物为１９０ｂｐ：杂台子型（Ｉ／Ｄ），扩增产物为４９０ｂｐ、１９０ｂｐ两种片段共存，见图７。图７．ＡＣＥ基因ＰＣＲ产物Ｉ／Ｄ多态性分析Ｍ：Ｍａｒｋｅｒ为ｌＯＯｂｐ梯度ＤＮＡ小分子量标准１．ＯＳＡＳ患者与正常人ＡＣＥ基因型及等位基因频率分析见表３。表３ＯＳＡＳ患者与正常人ＡＣＥ基因型及等位基因频率比较（例数／频数）Ｌ盯＝６０）ｒ常对照８（０２７）（ｎ＝３０）３（０．１０）１９（０．６３）ｘ‘２６．５４Ｐ＜０．０５１９（ｏ．３２）４１（０６８）————————————————１●—————”‘——————————————————————＿－～——————————＿－—————————————————一ｆ＝８．７３Ｐ＜０．０１注：ＯＳＡＳ（全）：代表全部ＯＳＡＳ患者包括ＯＳＡＳ合并高血压及血压正常组生查查兰竺主兰竺笙苎——由表３可见ＯＳＡＳ患者ＡＣＥ基因型与正常对照有明显差异（Ｐ＜Ｏ０５），ＩＩ基因型明显增多，等位基因也有明显差异（尸＜ｏ．０１），Ｉ等位基因出现甥率在ｏｓＡｓ患者明显高于正常人。２．ＯＳＡＳ合并高血压与ＯＳＡＳ血压正常组及正常人ＡＣＥ基因型及等位基因频率比较见．表４——————————————————————————————————————————————————————————————————一——组别Ｕ表４ＯＳＡＳ合并高血压与正常人ＡＣＥ基因型及等位基因频率比较（例数／频数）基国型Ｉ，ＤＤＤ笠位茎固ＩＤＯＳＡＳ＋ＨＴ组（ｎ＝３０）ＯＳＡＳ组（ｎ＝３０）１８（０．６０）５（０．１７）７（Ｏ．２３）４１（０６８）１９（０．３２）注：ＯＳＡＳ＋ＨＴ：ＯＳＡＳ合并高血压，ＯＳＡＳ：ＯＳＡＳ血压正常ＯＳＡＳ＋ＨＴｉ！＝！！！——一——９（０．３０）７（Ｏ．２３）１４（０，４７）８（Ｏ．２７）３（０．１０）１９（Ｏ．６３）２５（０．４２）３５（０．４８）１９（０３２）４１（０．６８）正常对照组ｖｓ正常对照基因型ｘ２＝９．８８Ｐ＜Ｏ．０ｌＰ＜Ｏ．０ｌＰ＞Ｏ．０５尸＞Ｏ．０５Ｐ＜０．０５Ｐ＜Ｏ．０１等位基因／＝ｉ６．１３ＯＳＡＳＶＳ『Ｆ常对照基因型ｆ＝２．４２等位基因ｆ＝１．２９ＯＳＡＳ＋ＨＴＶＳＯＳＡＳ基因型Ｚ２＝５．６７等位基因ｆ＝８．６１ＯＳＡＳ合并高血压组ＡＣＥ基因型与等位基因频率与正常对照有明显差异，ＩＩ基因型与Ｉ等位基因出现频率明显高于正常对照（Ｐ＜Ｏ．０１）。与血压『Ｆ常的ＯＳＡＳ组比较ＩＩ基因型也明显增高（Ｐ＜Ｏ．０５），等位基因有明显差异（Ｐ＜０．０１）；ＯＳＡＳ血压正常组与正常对照组比较Ｉｆ／：）基因型无明显差异（尸＞ｏ．０５），Ｉ等位基因出现频率无明显差异ｆ尸＞０．０５）。三．血清血管紧张素．ＩＩ水平测定结果见表５。山东大学博士学位论文表５ＯＳＡＳ合并高血压与ＯＳＡＳ血压正常组血清血管紧张素一ＩＩ含量变化（；±ｓ）分组血管紧张素一ＩＩ（ｐｇ／ｍ１）ＯＳＡＳ＋ＨＴ１０９．８３土２３．７２＋“＝３０１ＯＳＡ１０９．５０士２７．６５｝“＝３０、正常对照９０．５７土１６．３５ｆｎ＝３０１注：ＯＳＡＳ＋ＨＴ：ＯＳＡＳ合并高血压，ＯＳＡＳ：ＯＳＡＳ血压正常＋与对照组比较Ｐ＜０．０１由表５可见，ＯＳＡＳ合并高血压及血压正常组血管紧张素水平均明显高于正常对照组（Ｐ＜Ｏ．０１），且两组之间比较无明显差异。表６ＯＳＡＳ患者ＵＤ基因型与血管紧张素．ＩＩ含量的关系（；±ｓ）分组血管紧张素一ＩＩ（ｐｇ／ｍ１）ＩＩ基因型１０２．４４土２８．２９＊（ｎ＝２７）Ｉ／Ｄ基因型１０８．６９士２７．６８０＝１６）ＤＤ基因型１１９．１８士２０．６２０＝１７）＋ＩＩ基因型对ＤＤ基因型比较Ｐ＜０．０５由表６可见，在所有６０例ＯＳＡＳ患者中，ＡＣＥ基因ＩＩ基因型血管紧张素．ＩＩ水平明显低于ＤＤ基因型（Ｐ＜Ｏ．０５）。其它无明显差异，但血管紧张素．ＩＩ水平呈现由基因型ＩＩＩ／ＤＤＤ逐渐升高的趋势。山东大学博士学位论文讨论睡眠呼吸暂停综合征（ｓｌｅｅｐａｐｎｅａｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＳＡＳ）又称睡眠呼吸暂停低通气综合征（ｓｌｅｅｐａｐｎｅａ—ｈｙｐｏｐｎｅａｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＳＡＨＳ）是指在夜间７ｈ睡眠内至少有３０次呼吸暂停及低通气，每次呼吸暂停及低通气至少持续１０秒以上，或平均每小时呼吸暂停及低通气≥５次（ＡＨＩ≥５次）。ＳＡＳ分三型：阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（ＯＳＡＳ），是指鼻和口腔无气流，但胸腹式呼吸仍然存在：中枢性睡眠呼吸暂停综合征（ＣＳＡＳ）是指鼻和口腔气流与胸腹式呼吸同时暂停；混合性睡眠呼吸暂停综合征（ＭＳＡＳ），是指一次呼吸暂停过程中开始出现中枢性呼吸暂停，继之同时出现阻塞性呼吸暂停。ＯＳＡＳ是最常见、危害严重的一种。其发病率有逐渐提高的趋势。一般在成年人的发病率为２％一４％ｍ”。ＯＳＡＳ主要的ｆ艋床症状包括白天嗜睡、乏力、记忆力下降、注意力不集中、工作效率下降、晨起头痛、头昏、性格急噪、口干、性功能减退、夜尿增多、睡眠时间间歇性打鼾、呼吸暂停与憋气等。ＯＳＡＳ对身体健康影响最大的两个问题是：①长期睡眠不连续，睡眠剥夺以及血氧饱和度下降、二氧化碳饱和度升高造成脑缺氧和脑功能紊乱引起的神经精神性后果，表现为抑郁，烦躁，认识功能障碍，职业、家庭与社会生活的混乱，及注意力不集中而发生的交通与工业意外。②长期睡眠时通气不足的心血管后果，包括高血压、肺高压、充血性心力衰竭、冠心病、心肌梗塞及中风。ＯＳＡＳ与高血压具有很强的相关性，流行病学研究表明，至少３０％．５０％的高血压患者有阻塞性睡眠呼吸暂停（ＯｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅＳｌｅｅｐＡｐｎｅａ．ＯＳＡ）【７’８】，４５％一９０％的ＯＳＡＳ病人伴有高血压［９－１２】。ＯＳＡ是于年龄、肥胖、吸烟、饮食、遗传等原因的高血压发病因素之一，是高血压发生和发展的重要危险因子【１３’“】。尽管这一事实被多数人所接受，但两者的直接关系以及ＯＳＡＳ发生高血压的病理生理机制目前尚未完全阐明。也许正因为其发病机制的不明确，导致这部分高血压患者成为常规抗高血压药物不易控制的的难治性病例‘３”，并且表现出对通过持续性正压通气辅助呼吸或手术治疗睡眠呼吸暂停的良好依从性ｐ８‘”Ｊ。近年对ＯＳＡＳ相关高血压的发病进行了一些研究。但多数只注意到ＯＳＡＳ容易发生高血压的这种现象，进一步探讨其发病机理者较少。一．ＯＳＡＳ与高血压发病的相关性ＯＳＡＳ是高血压的危险因素，高血压是ＯＳＡＳ的主要并发症，但两者之间的病因系目前还没有明确建立。正常睡眠由非快动眼期（ＮＲＥＭ）睡眠和快山东大学博士学位论文动眼期（ＲＥＭ）睡眠组成。和清醒时相比，ＮＲＥＭ期交感神经活动降低，血压下降，心率减慢，在浅睡眠阶段，血压平均下降５％一１０％，深睡眠阶段下降１０％．１５％：ＲＥＭ睡眠中交感神经活动超过清醒时水平，血压、心率和清醒水平相似。正常人和无ＯＳＡＳ的高血压患者（无论治疗与否），夜间睡眠时血压较醒时缓慢下降５％一２０％，清醒时又恢复到白昼水平［４０１。而在ＯＳＡＳ患者，无论是否伴有高血压，睡眠时血压变化的规律消失，夜间血压曲线呈非勺型，引起不同程度的夜间血压升高【４“４”。关于ＯＳＡＳ患者，夜间血压变化的规律消失和不同程度夜间血压升高的机理可能为：①ＯＳＡＳ患者睡眠时因低氧血症激活肾素一血管紧张素系统，导致血管紧张素ＩＩ生成增多，夜间血压升高【４３］；②周期性呼吸暂停伴低氧血症，反射性刺激交感神经使儿茶酚胺释放增多，夜间血压升高［４４１；③ＯＳＡＳ患者因低氧等因素损害血管内皮系统，导致内皮素等缩血管物质分泌增多，周围血管收缩加强，夜间血压升高【４５】。Ｅｕｇｅｎｅ［”】研究认为，ＯＳＡＳ夜间血压曲线改变及夜间高血压可能与慢性长期夜间反复发作的低氧血症和高碳酸血症、显著的胸内压变化、频繁的唤醒反应和睡眠结构紊乱有关；ＯＳＡ的末期可导致皮层唤醒，通常伴随着迷走神经活动的降低和心率的增加，与之对比，交感神经系统被低氧血症、高碳酸血症及皮层唤醒所激活，可能对呼吸暂停后的心率及血压迅速增高有作用，交感神经活性增加可能是ＯＳＡＳ患者心血管疾病发生的一个机制。肖丹【５０１研究发现，ＯＳＡＳ患者夜间清醒和睡眠时均存在交感．迷走神经不平衡，夜间自主神经功能状态以交感神经活性增高为主；ＯＳＡＳ患者夜间血压变化与自主神经功能状态异常有关，表明ＯＳＡＳ患者夜间ＯＳＡＳ自主神经功能状态在夜间血压增高机制上起重要作用。有关影响白天血压升高的病理基础尚不明确。Ｎａｒｋｉｅｗｉｃｚ等【１６１研究显示，夜间频繁呼吸暂停引起低氧血症和高碳酸血症，刺激周围和中枢化学感受器，压力反射增加，并使压力感受器阈值重新上调，发展为高血压。Ｈｅｄｌｌｅｒ［１７】认为其机理为，ＯＳＡＳ患者睡眠时上气道阻塞，呼吸时上气道阻力增加，使呼吸气流减少或暂停而引起反复发作的低氧血症，低氧等因素刺激中枢和外周化学感受器，兴奋交感神经系统引起心率增快，心肌收缩力增加，全身血管阻力增加，导致夜间睡眠及晨起血压升高。Ｓｏｍｅｒｓ等【４ｏ】研究显示，ＯＳＡＳ患者睡眠时发生呼吸暂停和憋醒，睡眠连续过程不断被中断形成片段睡眠，是引起非勺型血压的因素之一，同时低氧和高二氧化碳分压，刺激周围和中枢化学感受器，血压闽值重新上调，发展为原发性高血压。血压的调节受多种因素影响，包括年龄和体重，同时也与夜间睡眠山东人学博士学位论文时呼吸紊乱程度有关。理论上讲，证明ＯＳＡＳ是否为导致高血压的原因，需要具备以下两个条件：ＯＳＡＳ患者易并发高血压；纠正了睡眠呼吸紊乱后，血压恢复正常。但尽管流行病学研究证明ＯＳＡＳ是高血压病的因素，并非所有的ＯＳＡＳ均伴有高血压㈣，而且，即使是完全纠正了睡眠呼吸障碍，经过一段时间（１０天一１月）后，多数患者的血压仅趋向下降，降压药可减量，但维持血压至正常，仍需要少量的降压药。其原因可能较为复杂：ＯＳＡＳ可能更易于在高血压高危人群中诱发高血压病：较重睡眠呼吸紊乱，伴有明显波动性低氧血症的患者易于诱发高血压病。与原发性高血压相比，除了睡眠呼吸障碍外，ＯＳＡＳ相关高血压患者还具有以下特点：①以清晨睡醒时血压较高，白天及晚问睡前血压较低，而原发性高血压患者清晨睡醒时血压正常或稍高，白天活动后或晚问睡前血压较高；②２４小时动态血压监测显示夜间睡眠耐血压没有生理性下降，夜间血压下降率＜１０％；③晨起时症状较多，如头痛、口干，睡后不解困等；④夜间睡眠不平静，不均匀打鼾，肢体乱动，憋气，严重者常常憋醒；⑤白天过度困倦、疲劳：⑥可出现红细胞增多症：⑦纠正睡眠呼吸障碍，血压趋向下降，降压药可停药或减量【３”。Ｌａｖｉｅ等‘４７】对２６７７例怀疑ＳＡＳ而去门诊就诊的成人进行流行病学的研究显示，睡眠中每次呼吸暂停的发生会使高血压的发生比率增加１％。Ｐｅｐｐａｒｄ等㈣对７０９例睡眠呼吸障碍患者进行４－８年高血压发病危险度的观察，以ＡＨＩ为０作为基线，４年后ＡＨＩ在０．１－４．９次的鼾症患高血压的危险度为１．４２，ＡＨＩ在５．０．１４．９次的ＯＳＡＳ患高血压的危险度为２．０３，而ＡＨＩ大于１５次时高血压危险度上升到２．８９，说明ＯＳＡ是高血压的发病危险因子，增加心血管疾病的发病率。我们对２年来（２００１年１月一２００３年１月）在卫生部耳鼻喉科学重点实验室就诊的睡眠呼吸障碍病人，经ＰＳＧ监测确诊为ＯＳＡＳ者共５６４例，其中合并高血压者２９３例，ＯＳＡＳ患者高血压的发病率为５２％，与国内外的研究结果基本一致（９“。“８１。随着经鼻持续性正压通气（ＣＰＡＰ）治疗ＯＳＡＳ的广泛开展，关于ＯＳＡＳ合并高血压的发病机理的研究更加深入。认为低氧血症及唤醒反应和ＯＳＡＳ导致的交感神经活动改变及一些体液因子的变化可能是主要机制㈣５∞。Ｂａｏ等㈤发现，ＯＳＡＳ患者夜间血压变异和高血压与交感神经活动增强有关，ＣＰＡＰ对夜间血压变异的治疗作用是非特异性的。Ｉｍａｄｏｊｅｍｕ等ｐ副研究认为，ＯＳＡＳ患者交感神经活动增强和血管反应异常是引起夜间血压升高和白天高血压可能因素，通过ＣＰＡＰ治疗可通过降低交感神经活动和血管的反应性，降低血压。总之，ＯＳＡＳ引起夜间一过性高血压，长期可导致持续性山东大学博士学位论文高血压，机理可能是颈动脉体功能失常、慢性间歇性低氧血症、交感神经活动增加、某些体液因子分泌增多、血管反应性增强、遗传和年龄等因素共同作用的结果。二．经鼻持续性正压通气治疗对ＯＳＡＳ患者血压的影响治疗ＯＳＡＳ的方法很多，目前效果比较确切的方法为解除上呼吸道狭窄与阻塞的手术，如：悬雍垂腭咽成型术（ｕｖｕｌｏｐａｌａｔｏｐｈａｒｙｎｇｏｐｌａｓｔｙ，ＵＰＰＰ），鼻通气道重建术，舌根手术等；和经鼻持续性正压通气（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓｐｏｓｉｔｉｖｅａｉｒｗａｙｐｒｅｓｓｕｒｅ，ＣＰＡＰ）治疗，研究表明接受ＣＰＡＰ治疗的大多数ＯＳＡＳ患者的呼吸暂停可得到有效的控制［５”。ＯＳＡＳ与血压升高有很强的相关性，ＣＰＡＰ治疗ＯＳＡＳ时，除了对呼吸暂停有明显治疗作用外，研究者也注意到ＯｓＡｓ患者血压的变化。但早期的研究观察病例较少，结果也不一致，多数研究认为ＣＰＡＰ治疗可以降低ＯＳＡＳ患者的夜间的血压，对白天的血压无明显的降低作用［５４－５６］。也有一些研究认为ＣＰＡＰ治疗对ＯＳＡＳ患者血压不论是夜间血压还是白天血压均有一定的降低作用１５７－５９１。Ｍａｙｅｒ［６０】观察了１２例ＯＳＡＳ合并高血压患者经ＣＰＡＰ治疗后血压的变化，开始主要为夜间血压的下降，而白天血压下降是一个缓慢的过程。Ｓｕｚｕｋｉ［６１］和Ｗｏｒｓｎｏ［６２１分别观察了ＯＳＡＳ合并高血压与血压正常者ＣＰＡＰ治疗后血压的变化，认为对合并高血压的患者的血压有明显的降低作用，而血压正常者治疗后血压无明显变化。也有一些研究则得出相反的结果，发现ＣＰＡＰ治疗后血压无明显变化［６３６４Ｊ０Ｄｉｍｓｄａｌｅｌ６５］雨Ｊ－３９例ＯＳＡＳ随机分为有效的ＣＰＡＰ治疗和安慰性ＣＰＡＰ（ＣＰＡＰ调整到无效压力）治疗，１周后观测白天（６ＡＭ一１０ＰＭ）和夜间（１０ＰＭ－６ＡＭ）的动态血压变化，结果发现白天血压无论在有效的ＣＰＡＰ治疗和安慰性ＣＰＡＰ治疗后均有明显下降，夜间平均动脉血压下降程度在有效的ＣＰＡＰ治疗组明显大于安慰性ＣＰＡＰ组血压下降程度，认为有效的ＣＰＡＰ治疗可降低ＯＳＡＳ患者的夜间血压，而白天的血压下降可能是一个非特异性反应。Ａｋａｓｈｉｂａ等∞刨研究ＯＳＡＳ患者夜间血压呈明显的非勺型，经过ＣＰＡＰ治疗可以使夜间血压由非勺型恢复到正常的勺型，认为对ＯＳＡＳ患者进行ＣＰＡＰ治疗可明显降低严重ＯＳＡＳ的心血管疾病的发病危险性。近年的研究还是肯定了ＣＰＡＰ对ＯＳＡＳ高血压的积极治疗作用，并开始探讨以些治疗机理。Ｂｅｃｋｅｒ［６７１比较了应用ＣＰＡＰ治疗有效（ＡＨＩ减少９５％以上）和较有效（ＡＨＩ减少５０％以上）对ＯＳＡＳ合并高血压的治疗效果，结果有效的Ｃ队Ｐ治疗可明显降低ＯｓＡＳ合并高血压患者的血压，而达不到有效治疗的ＣＰＡＰ没有明显的降血压作用。Ｈｌａ［６８】对伴有睡眠呼吸紊乱山东大学博十学位论文（ＳＤＢ）与不伴ＳＤＢ的高血压患者进行ＣＰＡＰ治疗３周后伴有ＳＤＢ的高血压的血压有明显下降，与不伴ＳＤＢ的高血压患者比较有明显的区别，认为有ＳＤＢ的高血压，其血压增高是由于ＳＤＢ的呼吸暂停与低通气引起。Ｓａｎｎｅｒ【６９】认为ＯＳＡＳ对高血压的发生与发展起一定作用至少是起部分作用，ＣＰＡＰ对ＯＳＡＳ患者的治疗可明显降低起血压。Ｏｈｇａ［７０】研究发现ＯＳＡｓ患者发生的低氧血症增高了循环血液中ＩＣＡＭ—ｌ、ＩＬ．８等炎性介质的活性，通过ＣＰＡＰ治疗以上血液中的炎性介质明显下降，应用ＣＰＡＰ对ＯＳＡＳ的治疗也是降低ＯＳＡＳ相关合并症发病危险性的有效方法。但Ｂａｏ［川通过研究认为ＣＰＡＰ对ＯＳＡＳ患者的交感神经活动及血管反应有降低作用，但对血压变异性无特异性的影响。国内研究也认为ＣＰＡＰ治疗可明显降｛氏０ＳＡＳ的血压，ＣＰＡＰ是纠正ＯＳＡＳ夜间血压增高的较好方法ｍ７”。胡雪君【７３１探讨经ＣＰＡＰ治疗前后ＯＳＡＳ患者血浆中血栓烷Ｂ２（ＴＸＢ２）、肾素、血管紧张素ｆＡＴ一）、内皮索Ｉ（ＥＴ—１）、环磷酸腺苷（ｃＡＭＰ）及环磷酸鸟苷（ｃＧＭＰ）的变化结果ＣＰＡＰ治疗前，ＯＳＡＳ患者血浆中ＴＸＢ２、肾素、ＡＴ．、ＥＴ．１、ｃＡＭＰ、ｃＡＭＰ／ｃＧＭＰ明显高于正常对照；ｃＧＭＰ较正常对照明显降低。ｎＣＰＡＰ治疗后，上述指标的异常改变明显改善，ＯＳＡＳ可导致肾素一血管紧张素系统失调及多种血液生化异常，并且可能是ＯＳＡＳ患者合并高血压等循环系统疾病的重要原因之～，ＣＰＡＰ治疗能纠正血浆部分血管活性物质的异常。总之ＣＰＡＰ治疗可以消除呼吸暂停和低通气，其机理为①提高上气道尤其是口咽部压力，以逆转上气道跨壁压。②许多强反射起源于上气道，ＣＰＡＰ提高上气道压力，反射性增强上气道扩张肌的张力，从而改变上气道肌肉的活性。③ＣＰＡＰ增加功能残气量，使肺扩张，从而改变迷走神经回路或胸壁神经的传导，反射地调节上气道肌肉的张力，扩张上气道。④ＣＰＡＰ维持上气道正压，从而改变了呼吸肌在呼吸运动中的活动方式。ＯＳＡＳ患者ＣＰＡＰ治疗后晨起血压较治疗前晨起血压明显下降，说明经ＣＰＡＰ治疗，上气道阻塞被打断，缺氧纠正，血压增高缓解。低氧一化学感受器一交感神经活化链以及其可能的最终环节激活某些内生血管活性肽，急性作用使血管收缩，慢性作用使平滑肌肥厚，导致持续高血压发生。通过有效的ＣＰＡＰ治疗，ＯＳＡＳＢＩ起的呼吸暂停，低氧血症，睡眠结构紊乱、交感神经兴奋性升高等可能与夜间血压升高以及高血压有关的危险因素得到控制，夜间血压升高及白天高血压得到治疗。但是由于ＯＳＡＳ发生高血压病因及发病机理的复杂性，所以并不是所有ＯＳＡＳ合并的高血压经过ＣＰＡＰ治疗都能得到满意的效果，同时ＣＰＡＰ治疗ＯＳＡＳ高血压的机理需要进一步研究。山东大学博士学位论文三．ＯＳＡＳ合并高血压与ＡＣＥ基因多态性的关系现已证实，与ＯＳＡＳ｝Ｈ关的危险因素包括年龄、体重、内分泌等。除此之外，遗传因素在ＯＳＡＳ的发病中同样发挥重要作用。当前ＡＣＥ基因普遍被认为是研究各类与心血管相关疾病遗传易感性的主要侯选基因，ＡＣＥ是肾素一血管紧张素－醛固酮系统的一个重要组成部分，它的主要功能是将血管紧张素Ｉ转换为血管紧张素ＩＩ，并且灭活缓激肽，在机体血压、水、电解质稳态的调节中起重要作用。９０年代初，人类ＡＣＥ基因结构得己阐明，并发现其１６内含子中存在２８７ｂｐ的插入／缺失（Ｉ／Ｄ）多态性阻”。人类只有Ｉ、Ｄ两种等位基因，可构成三种基因型，即插入纯合型（ＩＩ）、缺失纯合型（ＤＤ）及插入／缺失杂合型（Ｉ／Ｄ）。ＡＣＥ基因多态性与多种心血管疾病有关，主要作用于血管水平，Ｄ等位基因使血管的ＡＣＥ水平增加，引起局部血管紧张素活性增加，缓激肽失活［１９１。关于ＡＣＥ基因插入型（Ｉ型）与缺失型（Ｄ型）的多态性与原发性高血压发病的关系研究的较多和较早，但ＡＣＥ基因多态性与高血压发病是否有关尚有争议。Ｚｅｅ［“】于艮告澳大利亚人群Ｉ等位基因和高血压相关。而Ｍｏｆｉｓｅ阻”证实ＡＣＥ基因Ｄ型与高血压发病显著相关。国内也有研究认为ＡＣＥ基因缺失型（Ｄ型）等位基因与高血压发病显著相关【２３。“１。Ｂａｒｌｅｙ［７４１认为ＡＣＥ基因多态性和种族起源有关，ＡＣＥ基因型和血压之间的关联存在种族差异。但叶琼等㈨和周雪艳等㈣的研究结果提示中国人群中ＡＣＥ基因Ｄ等位基因频率在正常人群与原发性高血压组之间并无差别，表明ＡＣＥ基因多态性与高血压之间没有关联，国外也有研究发现ＡＣＥ基因Ｄ等位基因频率在正常人群与原发性高血压组之间无明显差异［２７２。说明原发性高血压发病原因的复杂性。ＯＳＡＳ与高血压均为常见且危害中老年人健康的疾患，且有一些共同的危险因子如肥胖等。所以ＯＳＡＳ的遗传易感倾向也引起人们的关注，我们对合并高血压与无高血压及其它心血管疾病的两组ＯＳＡＳ患者进行ＡＣＥ基因表现型及多态性的检测，并与血压正常的健康人做对比，结果发现全部ＯＳＡＳ患者（包括合并高血压者和血压正常者），基因型及等位基因频率与健康对照有明显差异，ＯＳＡＳ患者ＩＩ基因型及Ｉ等位基因频率明显增高，其结果有统计学意义。这一结果与肖毅等【２９】的观察结果基本相一致。同时我们还分别比较了合并高血压与血压正常的ＯＳＡＳ患者的ＡＣＥ基因多态性，发现ＯＳＡＳ合并高血压患者的ＡＣＥ基因型ＤＤ型、Ｉ／Ｄ型、ＩＩ型分别为２３％、１７％、６０％，与正常对照６３％、１０％、２７％有明显差异（Ｐ＜Ｏ．０１），等位基因Ｄ和Ｉ的分布频率分别是３２％、６８％对６８％、３２％也与正常对照有明显差异，ＯＳＡＳ合并高血压患者的Ｉ／Ｉ基因型频率与Ｉ等位基因频率山东大学博士学位论文明显增高，其差异也有统计学意义。而ＯＳＡＳ血压正常组ＡＣＥ基因型ＤＤ型、Ｉ／Ｄ型、ＩＩ型分别为４７％、２３％、３０％，与正常对照无明显差异，等位基因Ｄ和Ｉ的分布频率与正常对照无明显差异，ＯＳＡＳ高血压组与血压正常的ＯＳＡＳ组比较ＩＩ基因型也明显增高，等位基因也有明显差异；ＯＳＡＳ血压正常者的Ｉ／Ｉ基因型频率与Ｉ等位基因频率虽然有所增高，但其差异无统计学意义。说明Ｉ／Ｉ基因型频率与Ｉ等位基因频率在健康对照、ＯＳＡＳ血压正常和ＯＳＡＳ合并高血压呈逐渐增高趋势，认为ＡＣＥ基因Ｉ等位基因和ＩＩ基因型是ＯＳＡＳ合并高血压发病的重要危险因素，对从遗传学角度认识ＯＳＡＳ合并的高血压与原发性高血压的区别，以及ＯＳＡＳ高血压的高发病率具有重要意义。国内肖毅【２３２４】研究了ＡＣＥ基因与阻塞性睡眠呼吸暂停综合征之间的关系结果发现中国汉族人ＯＳＡＳ发病与ＡＣＥ基因ＵＤ多态性相关联，ＩＩ基因型和Ｉ等位基因可能是中国人ＯＳＡＳ发病的易感基因。［２鼻“］研究了高血压合并不同程度ＯＳＡＳ患者的ＡＣＥ基因Ｉ／Ｄ多态性，结果高血压合并中重度ＯＳＡ患者ＡＣＥ基因Ｉ等位基因和ＩＩ基因型频率与正常对照组、高血压组、高血压合并轻度ＯＳＡ组相比显著增加，有统计学意义。高血压合并轻度ＯＳＡ组、高血压组和对照组之间无明显差异，然而轻度ＯＳＡ者Ｉ等位基因频率也有增加的趋势。同时还对一个高血压合并中重度ＯＳＡ的家系进行ＡＣＥ基因ＵＤ多态频率的观察，家系中Ｉ等位基因和Ｉ／Ｉ基因型也呈高频率出现。认为ＡＣＥ基因Ｉ等位基因和Ｉ／Ｉ基因型频率增加是高血压合并ＯＳＡ发生发展过程中的一个重要遗传因素。Ｂａｒｃｅｌｏｌ２¨的研究则发现ＯＳＡＳ患者的基因表现型与正常对照无明显差异，但ＯＳＡＳ患者血浆ＡＣＥ活性则明显升高，认为ＡＣＥ活性的升高可能在ＯＳＡＳ心血管疾病的发病机理方面起一定作用。ＡＣＥ是肾素一血管紧张素．醛固酮系统的一个重要组成部分，它的主要功能是将血管紧张素Ｉ转换为血管紧张素ＩＩ，并且灭活缓激肽。本研究我们发现ＯＳＡＳ合并高血压及ＯＳＡＳ血压正常患者中血清血管紧张素ＩＩ含量明显增高，与正常对照比较差异有统计学意义，但两组病人之间无明显差异；同时血管紧张素一ＩＩ水平与ＡＣＥ基因型的关系呈现由基因型ＩＩＩ／ＤＤＤ逐渐升高的趋势，与ＡＣＥ活性在ＡＣＥ基因型ＩＩＩ／ＤＤＤ逐渐升高的趋势相一致［１”。说明血管紧张素ＩＩ在ＯＳＡＳ患者中水平升高，但与高血压的发病，可能并不象在原发性高血压的发病中的作用明显。在原发性高血压病中肾素．血管紧张素系统亢进，使循环和局部血管紧张素ＩＩ含量增加，血管紧张素ＩＩ刺激前内皮素原基因的转录，促进内皮素一１的释放，它还是内皮细胞生长的强烈刺激剂。血管紧张素Ｉ【与靶细胞上的血管紧张索ＩＩ受体结合，促使钙通道开放，山东大学博士学位论文使血管平滑肌收缩，引起高血压的发生。同样ＯＳＡＳ患者也存在肾素一血管紧张素系统亢进的现象。ＡＣＥ血浆浓度主要受控于ＡＣＥ基因，有研究表明血浆ＡＣＥ浓度Ｄ／Ｄ基因型最高，Ｄ／Ｉ基因型次之，“Ｉ基因型最低㈣７”。Ｄ等位基因在ＡＣＥ基因表达中起活化作用，而Ｉ等位基因则起抑制作用盼７６１。但在ＯＳＡＳｇＩ起的高血压患者ＡＣＥ基因型中并不是象原发性高血压一样以ＤＤ基因型或Ｄ等位基因高频率出现明显相关，而正好相反与ＡＣＥ基因Ｉ等位基因和Ｍ基因型频率增加相关。虽然ＡＣＥ基因型不同，但血清血管紧张素一ＩＩ的含量均增高。应用血管紧张素转换酶抑制剂治疗原发性高血压及ＯＳＡＳ合并高血压同样取得良好的效果，ＡＣＥ抑制剂在降血压的同时也改善了患者的睡眠呼吸障碍【７７１７８１ｏ说明肾素一血管紧张素系统以及血管紧张素一ＩＩ在ＯＳＡＳ发病中起一定作用，但在ＯＳＡＳ高血压的发病中的作用需要进一步研究。结论本研究发现ＯＳＡＳ合并高血压组ＡＣＥ基因型与等位基因频率与正常对照有明显差异，ＩＩ基因型与Ｉ等位基因出现频率明显高于正常对照。与血压正常的ＯＳＡＳ组比较ＩＩ基因型及Ｉ等位基因频率也明显增高，差异有显著意义；ＯＳＡＳ血压正常组与正常对照组比较Ｉ／Ｄ基因型无明显差异，Ｉ等位基因出现频率也无明显差异。认为ＡＣＥ基因Ｉ等位基因和ＩＩ基因型频率增加是ＯＳＡＳ合并高血压发病的重要危险因素。ＯＳＡＳ合并高血压患者及ＯＳＡＳ血压正常者血清血管紧张素ＩＩ含量明显增高，但两组之间无明显差异，说明ＯＳＡＳ患者确实存在肾素一血管紧张素系统功能紊乱，肾素一血管紧张素系统以及血管紧张素．ＩＩ可能在ＯＳＡＳ的血压变化中起一定作用，但在ＯＳＡＳ合并高血压的发病中的作用尚不确定。本研究对从遗传学角度认识ＯＳＡＳ合并的高血压与原发性高血压的区别，以及高血压在ＯＳＡＳ的高发病率具有重要意义。山东大学博士学位论文参考文献Ｉ．中华医学会耳鼻咽喉科分会，中华耳鼻咽喉科杂志编委会．阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊断依据和疗效评定标准暨悬雍垂腭咽成形术适应证（杭州）．中华耳鼻咽喉科杂志，２００２，３７：４０３—４０４２．ＫｉｅｌｙＪＬＭｃＮｉｃｈｏｌａｓＷｔＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ１２８－１３３ｏｆｓｌｅｅｐ—ｄｉｓｏｒｄｅｒｅｄｂｒｅａｔｈｉｎｇｓｌｅｅｐａｐｎｏｅａｓｙｎｄｒｏｍｅ．ＥｕｒＲｅｓｐｉｒＪ２０００，１６：３．ＹｏｕｎｇＴ，ＰａｌｔａＭ，ＤｅｍｐｓｅｙＪ，ｅｔａ１．Ｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅａｍｏｎｇｍｉｄｄｌｅ—ａｇｅｄａｄｕｌｔｓ．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，１９９３，３２８：１２３０—１２３５４．高雪梅，越颖，曾祥龙，等．北京地区鼾症和睡眠暂停综合征的流行病学研究．口腔正畸学，１９９７，４：１６２。１６４５．ＮｏｄａＡ，ＯｋａｄａＴ，ＹａｓｕｍａＦ，Ｃｔａ１．Ｐｒｏｇｎｏｓｉｓｏｆｔｈｅｍｉｄｄｌｅ—ａｇｅｄａｎｄａｇｅｄｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｓｌｅｅｐａｐｎｅａ５２：７９。８５ｓｙｎｄｒｏｍｅ．ＰｓｙｃｈｉａｔｒｙＣｌｉｎＮｅｕｒｏｓｃｉ，１９９８，６．韩德民，林忠辉，林宇华，等，阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征误诊误治，中华耳鼻咽喉科杂志，２００２，３７：４１８－４２ｌ７．ＯｌｓｏｎＬＧ，ＫｉｎｇＭＴ，ＨｅｎｓｌｅｙＭＪ，ｅｔａ１．Ａｃｏｍｍｕｎｉｔｙｓｔｕｄｙｏｆｓｎｏｒｉｎｇａｎｄｓｌｅｅｐ—ｄｉｓｏｒｄｅｒｅｄｂｒｅａｔｈｉｎｇ．Ｈｅａｌｔｈｏｕｔｃｏｍｅｒｓ．ＡｍＪＲｅｓｓｐｉｒＣｒｉｔＣａｒｅＭｅｄ，ｌ９９５，１５２：７１７－７２０８ＳｈｅｐａｒｄＪＷＪｒ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，ｃａｒｄｉａｃａｒｒｈｙｔｈｍｉａｓ，ｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ，ａｎｄｓｔｒｏｋｅｉｎｒｅｌａｔｉｏｎｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｓｌｅｅｐａｐｎｅａ．ＣｌｉｎＣｈｅｓｔＭｃｄ，１９９２，１３：４３７—４５８９．ＬｅｖｉｎｓｏｎＰＤ，ＭｃＧｒａｖｅｙＳＴ，ＣａｒｌｉｓｅｄＣＣ，ｅｔａ１．Ａｄｉｐｏｓｉｔｙａｎｄｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｓｉｎｍｅｎｗｉｔｈｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｓｌｅｅｐａｐｎｅａ．Ｃｈｅｓｔ，１９９３，１０３：１３３６—１３４２１０．ＨｌａＫＭ，ＹｏｕｎｇＴＢ，ＷｅｌｌＴＢ，ｅｔａ１．Ｓｌｅｅｐａｐｎｅａａｎｄｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．Ａｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ－ｂａｓｅｄｓｔｕｄｙ．ＡｎｎＩｎｔｅｒｎｌＭｅｄ，１９９４．１２０：３８２－３８８１．ＭｏｒｇｅａｎＢＪ．Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙｏｆｓｌｅｅｐａｐｎｅａ．Ｉｎ：ＲｅｔｆｏｒｄＤＣ，ｅｄ．ＨｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎＰｒｉｍｅｒ．Ｄａｌｌａｓ，Ｔｅｘ：ＡｍｅｒｉｃａｎＨｅａｒｔＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，１９９９：１４８．１４９１２．ＭｉｌｌｍａｎＲＰ，ＲｅｄｌｉｎｅＳ，ＣａｒｌｉｓｌｅＣＣ，ｅｔａ１．Ｄａｙｔｉｍｅｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎｉｎｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｓｌｅｅｐａｐｎｅａ：ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅａｎｄｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｎｇｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｓ．Ｃｈｅｓｔ，１９９１，９９：８６１．８６６１３ＰｅｐｐａｒｄＰＥ，ＹｏｕｎｇＴ，ＰａｌｔａＭ，ｅｔａ１．Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｓｔｕｄｙｏｆｔｈｅａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ１１山东大学博士学位论文ｂｅｔｗｅｅｎｓｌｅｅｐ—ｄｉｓｏｒｄｅｒｅｄｂｒｅａｔｈｉｎｇａｎｄｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．ＮｅｗＥｎｇｌＪＭｅｄ２０００，３４２：１３７８—１３８４１４．ＢｉｘｌｅｒＥＯ，ＶｇｏｎｔｚａｓＡＮ，ＬｉｎＨＭ，ｅｔａ１．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｏｆｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎａｎｄｓｌｅｅｐ—ｄｉｓｏｒｄｅｒｅｄｂｒｅａｔｈｉｎｇ．ＡｒｃｈＩｎｔｅｒｎＭｅｄ，２０００，１６０：２２８９—２２９７１５．ＥｕｇｅｎｅＣ，Ｆｌｅｔｃｈｅｒ，Ｌｏｕｉｓｖｉｌｌｅ，ｅｔａ１．Ｔｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｓｙｓｔｅｍｉｃｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎａｎｄｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｓｌｅｅｐａｐｎｅａ：ｆａｃｔｓａｎｄｔｈｅｏｒｙ．ＡｍＪＭｅｄ，１９９５，９８：１１８－１２８１６．ＮａｒｋｉｅｗｉｃｚＫ，ｖａｎｄｅＢｏｒｎｅＰＪ，ＰｅｓｅｋＣＡ，ｅｔａ１．Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｐｏｔｅｎｔａｔｉｏｎｏｆｐｅｒｐｈｅｒａｌｃｈｅｍｏｒｅｆｌｅｘｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｉｎｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｓｌｅｅｐａｐｎｅａ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１９９９，９９：１１８３—１１８９１７．ＨｅｄｎｅｒＪ，ｚｊｎｅｌｌＨ，ＳｅｌｌｇｒｅｎＪ，ｅｔａ１．Ｉｓｈｉｇｈａｎｄｆｌｕｃｔｕａｔｉｎｇｍｕｓｃｌｅｎｅｒｖｅｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃａｃｔｉｖｉｔｙｉｎｓｌｅｅｐａｐｎｅａｓｙｎｄｒｏｍｅｏｆｐａｔｈｏｇｅｎｅｔｉｃｉｍｐｏｒｔａｎｃｅｆｏｒｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ？ＪＨｙｐｅｒｔｅｎｓ，１９８８，６（ｓｕｐｐｌ４）：５２９—５３１１８．肖丹，康健，王秋月，等．阻塞性睡眠呼吸暂停患者睡眠时高血压的发生．中华结核和呼吸杂志，１９９８，２１：６５４—６５７１９．ＴｉｒｅｔＬ，ＲｉｇａｔＢ，ＶｉｓｖｉｋｉｓＳ，ｅｔａ１．Ｅｖｉｄｅｎｃｅ，ｆｒｏｍｃｏｍｂｉｎｅｄｓｅｇｒｅｇａｔｉｏｎａｎｄｌｉｎｋａｇｅａｎａｌｙｓｉｓ，ｔｈａｔａｖａｒｉａｎｔｏｆｔｈｅａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ—Ｉ—ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇｅｎｚｙｍｅ（ＡＣＥ）ｇｅｎｅｃｏｎｔｒｏｌｓｐｌａｓｍａＡＣＥｌｅｖｅｌｓ．ＡｍＪＨｕｍＧｅｎｅｔ，ｌ９９２，５１：ｌ９７—２０５２０．ＨｕｂｅｒＣ，ＨｏｕｏｔＡ，ＣｃｏｒｖｏｌＰ，ｅｔａ１．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｏｆｔｈｅａｎｇｉｔｅｎｓｉｏｎ－Ｉｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇｅｎｚｙｍｅｇｅｎｅ．ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ，１９９ｌ，２６６：１５３７７—１５３８３２１ＺｅｅＲＹＬ，ＬｏｕＹＫ，ＧｒｉｆｆｉｔｈｓＲ，ｅｔａ１．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｏｆａｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｏｆｔｈｅａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ—ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇｅｎｚｙｍｅｇｅｎｅｗｉｔｈｅｓｓｅｎｔｉａｌｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．ＢｉｃｈＢｉｏｐｈＲｅｓＣｏｍｍ，１９９２，１８４：９．１５２２・ＭｏｒｉｓｅＴ，ＴａｋｅａｃｈｉＹ’ＴａｋｅｄａＲ．ａｎｇｉｔｅｎｓｉｏｎ－Ｉｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇｅｎｚｙｍｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍａｎｄｅｓｓｅｎｔｉａｌｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．Ｌａｎｃｅｔ，１９９４，３４３：１２５２３．邱长春，刘怡雯，胡爱华，等．血管紧张素一转换酶基因缺失多态性与汉族原发性高血压的相关性．中国医学科学院学报，１９９８，２０：１３３—１３６２４．袁风贤，郭津津，臧彬，等．血管紧张素转换酶基因多态性与原发性高血压的关系．中华心血管病杂志，１９９９，２７：１２０２５．叶琼，吴可贵，谢良地，等．血管紧张素原及血管紧张素转化酶基因多态性与高血压之间的关系中华医学遗传学杂志，２０００，１７：２８．３１２６，周雪艳，杨海淼，窦铁华．血管紧张素转化酶基因多态性与原发性高血压的关系．中国老年学杂志，２０００，２０：２７３—２７４２７．ＨａｒｒａｐＳＢ，ＤａｖｉｄｓｏｎＨＲ，Ｃｏｒｎｅｒ，ＪＭ，ｅｔａ１．ＴｈｅＡｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇｅｎｚｙｍｅ１：ｔｏｂｌｏｏｄ９９３，２ａｎｄｈｉｇｈｐｒｅｓｓｕｒｅ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，１ｐｒｅｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎｇｅｎｅ４５５—４６０２８．ＷｉｌｌｉａｍｓｏｎＪ，ＴｏｓｔｅｓｏｎＴ＇ＲｅｄｌｉｎｅＳ，ｅｔａ１．Ｆａｍｉｌｉａｌａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎｓｔｕｄｉｅｓｗｉｔｈｍａｔｃｈｅｄｐｒｏｂａｎｄｓａｍｐｌｉｎｇ．ＨｕｍＨｅｒｅｄ，１９９６，４６：７６－８４２９．肖毅，黄席珍，邱长春，等．血管紧张素转换酶基因多态性与阻塞性睡眠呼吸暂停综合征．中华结核和呼吸杂志，１９９８，２ｌ：４８９—４９ｌ３０．ＸｉａｏＹ，ＨｕａｎｇＸ，Ｑｉｕｃ，ｅｔａ１．ＡｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇｅｎｚｙｍｅｇｅｎｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｉｎＣｈｉｎｅｓｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｓｌｅｅｐａｐｎｅａｓｙｎｄｒｏｍｅ．ＣｈｉｎＭｅｄＪ（Ｅｎ９１），１９９９，１１２：７０１—７０４３１．ＺｈａｎｇＪ，ＺｈａｏＢ，Ｇｅｓｏｎｇｌｕｏｂｕ，ｅｔａ１．Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ—ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇｅｎｚｙｍｅｇｅｎｅｉｎｓｅｒｔｉｏｎ／ｄｅｌｅｔｉｏｎ（Ｉ／Ｄ）ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｉｎｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｄｉｆｆｅｒｅｎｔｄｅｇｒｅｅｓｏｆｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｓｌｅｅｐａｐｎｅａ．ＨｙｐｅｒｔｅｎｓＲｅｓ，２０００，２３：４０７—４１１３２．，叶珏，裴卫东，等．不同程度阻塞性睡眠呼吸暂停合并高血压与管紧张素转换酶基因ｌｉｄ多态性的比较研究．高血压杂志，２０００，８：１２９．１３１３３．ＢａｒｃｅｌｏＡ，ＥｌｏｒｚａＭＡ，ＢａｒｂｅＦ，ｅｔａ１．Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇｅｎｚｙｍｅｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｓｌｅｅｐａｐｎｅａｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｐｌａｓｍａａｃｔｉｖｉｔｙａｎｄｇｅｎｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ．ＥｕｒＲｅｓｐｉｒＪ，２００１，１７：７２８—７３２３４。陈学林，张劲农，张银环，等．阻塞性睡眠呼吸暂停综合征相关高血压的临床特点．华中科技大学学报（医学版），２００２，３ｌ：１５９．１６２３５．中国高血压防治指南起草委员会．中国高血压防治指南（试行本）．北京：中华人民共和国卫生部／中国高血压联盟，１９９９，１２．１４３６．ＢｅａｒｐａｒｋＨ．Ｓｎｏｒｉｎｇａｎｄｓｌｅｅｐａｐｎｅａ：ａｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓｔｕｄｙｉｎＡｕｓｔｒａｌｉａｎｍｅｎ．ＡｍＪＲｅｓｐｉｒＣｒｉｔＣａｒｅＭｅｄ．１９９５．１５ｌ：１４５９．１４６５３７．ＫｒａｉｃｚｉＨ，ＨｅｄｎｅｒＪ，ＰｅｋｅｒＹｅｔａｌ，Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆａｔｅｎｏｌｏｌ，ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ，ｅｎａｌａｐｒｉｌ，ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｏｔｈｉａｚｉｄｅ，ａｎｄｌｏｓａｒｔａｎｆｏｒａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｓｌｅｅｐａｐｎｅａ．ＡｍＪＲｅｓｐｉｒＣｒｉｔＣａｒｅ１４２３一１４２８Ｍｅｄ，２０００，１６１：３８．ＺｉｅｇｌｅｒＭＧ．Ｓｌｅｅｐｄｉｓｏｒｄｅｒｓａｎｄｔｈｅｆａｉｌｕｒｅｔｏｌｏｗｅｒｎｏｃｔｕｒｎａｌｂｌｏｏｄｐｒｅｓｓｕｒｅ．３５坐查查兰堕主兰堡笙兰＿－＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿●●＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿－＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿－＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿－———————————————一一．ＣｕｒｒＯｐｉｎＮｅｐｈｒｏｌＨｙｐｅｒｔｅｎｓ，２００３，１２：９７—１０２ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｓ：ｂｒｅａｔｈｉｎｇＡ．Ｓｌｅｅｐ—ｒｅｌａｔｅｄＤＳ，ＩａｉｎａＡ，Ｏｃｋｓｅｎｂｅｒｇ３９．ＳｉｌｖｅｒｂｅｒｇｔｈｅｉｒｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓＴｒａｎｓｐｌａｎｔ，一ａｎｄｐｏｔｅｎｔｉａｌｉｎｔｅｒｅｓｔｔＯｔｈｅｎｅｐｈｒｏｌｏｇｉｓｔ．ＮｅｐｈｒｏｌＤｉａｌ１９９７，１２：６８０－６８３４０。ＳｏｍｅｒｓＶＫ，ＤｙｋｅｎＭＥ，ＭａｒｋＡＬ，ｅｔａｌ，Ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ—ｎｅｒｖｅａｃｔｉｖｉｔｙｄｕｒｉｎｇｓｌｅｅｐｉｎｎｏｒｍａｌｓｕｂｊｅｃｔｓ．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，１９９３，３２８：３０３－３０７Ｈ，ｅｔａ１．ＨｉｇｈＰｒｅｖａｌｅｎｃｅｏｆｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎｉｎｓｌｅｅｐ４１．ＣａｒｌｉｏｎＪＴ，ＨｅｄｇｅｒａｐｎｅａＪＡ，Ｅｊｎｅｌｌｐａｔｉｅｎｔｓｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｏｆｏｂｅｓｉｔｙ。ＡｍＪＲｅｓｐｉｒＣｒｉｔＣａｒｅＭｅｄ，１９９４，１５０：７２—８０４２．李莉，谢晋湘，刘力生．原发性高血压患者非勺型血压与睡眠呼吸暂停综合征的关系．中国循环杂志，２００１，１６＝８８．９０４３．慈书平，宋红，王法春，等．睡眠呼吸暂停与高血压关系的Ｉ临床研究．江苏医药，１９９４，２０：５４３．５４４４４．ＪａｍｅｓＭ，Ｊｏｈｎ、ＭＳｈｅｐａｒｄＪｒ．ＣａｒｄｉｏｖａＳｃｕｌａｒｅｆｆｅｃｔｓｏｆｓｌｅｅｐｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｃｈｅｓｔ，１９９０，９７：１２２０－１２２６４５．慈书平，李晖，宋红，等．睡眠呼吸暂停对血压昼夜节律和内皮素的影响．中华结核和呼吸杂志，１９９６，１９：２２９．２３１４６．肖丹，胡雪君，康健，等．阻塞性睡眠呼吸暂停患者夜间自主神经功能与血压变化的关系．中国医科大学学报，２００２，３１：３２．３５４７．ＬａｖｉｅＰ，ＨｅｒｅｒＰ，ＨｏｆｆｓｔｅｉｎＶＯｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｓｌｅｅｐａｐｎｏｅａｓｙｎｄｅｒｏｍｅａｓａｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｆｏｒｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ：ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓｔｕｄｙ．ＢＭＪ，２０００，３２０：４７９—４８２４８．范洁，郭兮恒，于桂芝，等．阻塞性睡眠呼吸暂停综合征与高血压病一～附２４０例监测报告中华心血管病杂志，１９９５，２３：３４５—３４７４９．ＺｗｉｌｌｉｃｈＣＷ．Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｓｌｅｅｐａｐｎｏｅａｃａｕｓｅｓｔｒａｎｓｉｅｎｔａｎｄｓｕｓｔａｉｎｅｄｓｙｓｔｅｍｉｃｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．ＩｎｔＪＣｌｉｎＰｒａｃｔ，１９９９，５３：３０１—３０５５０．Ｔｈｏｎｇｂｏｏｎｋｅｒｄｖ，ＧｏｚａｌＥ，ＳａｃｈｌｅｂｅｎＬＲＪｒ，ｅｔａ１．Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃａｎａｌｙｓｉｓｒｅｖｅａｌｓａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓｉｎｔｈｅｒｅｎａｌｋａｌｌｉｋｒｅｉｎｐａｔｈｗａｙｄｕｒｉｎｇｈｙｐｏｘｉａ—ｉｎｄｕｃｅｄｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎＪＢｉｏｌＣｈｅｍ，２００２，２７７：３４７０８—３４７１６５１－ＢａｏＸ，ＮｅｌｅｓｅｎＲＡ，ＬｏｒｅｄｏＪＳ，ｅｔａ１．Ｂｌｏｏｄｐｒｅｓｓｕｒｅｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙｉｎｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｓｌｅｅｐａｐｎｅａ：ｒｏｌｅｏｆｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃｎｅｒｖｏｕｓａｃｔｉｖｉｔｙａｎｄｅｆｆｅｃｔｏｆｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓｐｏｓｉｔｉｖｅａｉｒｗａｙｐｒｅｓｓｕｒｅ．ＢｌｏｏｄＰｒｅｓｓＭｏｎｉｔ，２００２．７：３０ｌ一３０７３６山东大学博士学位论文５２．ＩｍａｄｏｊｅｍｕＶＡ，ＧｌｅｅｓｏｎＫ，ＧｒａｙＫＳ，ｅｔａ１．Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅａｐｎｅａｄｕｒｉｎｇｓｌｅｅｐｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｖａｓｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ．ＡｍＪＲｅｓｐｉｒＣｒｉｔＣａｒｅＭｅｄ，２００２，１６５：６１，６６５３．ＨｕｄｇｅｌＤ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｓｌｅｅｐａｐｎｅａ：ａｒｅｖｉｅｗ．Ｃｈｅｓｔ，１０９：１３４６－１３５８１９９６，５４．ＫｅｌｌｎｅｒＣ，ＫｉｒｃｈｈｅｉｎｅｒＴ，ＲｕｈｌｅＫＨ．ＣｏｎｔｉｎｕｏｕｓｒｅｃｏｒｄｉｎｇｏｆｓｙｓｔｅｍｉｃａｒｔｅｒｉａｌｐｒｅｓｓｕｒｅｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｓｌｅｅｐａｐｎｅａｓｙｎｄｒｏｍｅｗｉｔｈｏｕｔａｎｄｕｎｄｅｒｎＣＰＡＰＰｎｅｕｍｏｌｏｇｉｅ，１９９３，４７：１７８—１８０５５．ＤａｖｉｅｓＲＪＯ，ＣｒｏｓｂｙＪ，ＰｒｏｔｈｅｒｏＡ，ｅｔａ１．Ａｍｂｕｌａｔｏｒｙｂｌｏｏｄｐｒｅｓｓｕｒｅａｎｄｌｅｆｔｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙｉｎｓｎｏｒｉｎｇ，ｃｏｍｐａｒｅｄｔｒｅａｔｍｅｎｔ．ＣｌｉｎＳｃｉ，５６ｉｗｉｔｈｓｕｂｊｅｃｔｓｗｉｔｈｍａｔｃｈｅｄｕｎｔｒｅａｔｅｄｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｓｌｅｅｐａｐｎｏｅａａｎｄｃｏｎｔｒｏｌｓｕｂｊｅｃｔｓ，ａｎｄｔｈｅｉｒｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏ１９９４．８６：４１７－４２４ＡｋａｓｈｉｂａＺＭｉｎｅｍｕｒａＨ，ＨｏｒｉｅｒＴｈｅｉｎｆｌｕｅｎｃｅｏｆｎａｓａｌｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓｐｏｓｉｔｉｖｅａｉｒｗａｙｓｐｒｅｓｓｕｒｅ（ＣＰＡＰ）ｏｎｎｏｃｔｕｒｎａｌｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎｉｎｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｓｌｅｅｐａｐｎｅａ（ＯＳＡ）ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｓｌｅｅｐ，１９９３，１６（ｓｕｐｐｌ８）：Ｓ３５一￥３６５７．ＧｕｉｌｌｅｍｉｎａｕｌｔＣ，ＳｔｏｏｈｓＲ，ＳｈｉｏｍｉＴ，ｅｔａ１．Ｕｐｐｅｒａｉｒｗａｙｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｓｙｎｄｒｏｍｅ，ｎｏｃｔｕｒｎａｌｂｌｏｏｄｐｒｅｓｓｕｒｅｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇａｎｄｂｏｒｄｅｒｌｉｎｅｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．Ｃｈｅｓｔ，１９９６．１０９：９０ｌ－９０８５８・ＷｉｌｃｏｘＩ，ＧｒｕｎｓｔｅｉｎＲＲ，ＨｅｄｎｅｒｐｒｅｓｓｕｒｅｄｕｒｉｎｇｓｌｅｅｐｏｎＪＡ．Ｅｆｆｅｃｔｏｆｎａｓａｌｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓｐｏｓｉｔｉｖｅａｉｒｗａｙ２４－ｈｏｕｒｂｌｏｏｄｐｒｅｓｓｕｒｅｉｎｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｓｌｅｅｐａｐｎｅａ．Ｓｌｅｅｐ，１９９３，１６：５３９～５４４５９－ＡｋａｓｈｉｂａＴ，ＫｕｒａｓｈｉｎａＫ，ＭｉｎｅｍｕｒａＨ，ｅｔａ１．Ｄａｙｔｉｍｅｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎａｎｄｔｈｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｓｈｏｒｔ—ｔｅｒｍｎａｓａｌｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓｐｏｓｉｔｉｖｅａｉｒｗａｙｐｒｅｓｓｕｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｓｌｅｅｐａｐｎｅａｓｙｎｄｒｏｍｅ．ＩｎｔｅｒｎＭｅｄ，１９９５，３４：５２８—５３２６０・ＭａｙｅｒｒｅｓｕｌｔｓＪ，ＢａｃｋｅｒＨ，ＢｒａｎｄｅｎｂｕｒｇＵ，ｅｔａ１．Ｂｌｏｏｄｐｒｅｓｓｕｒｅａｎｄｓｌｅｅｐａｐｎｅａ：ｏｆｌｏｎｇ。ｔｅｒｒａｎａｓａｌｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓｐｏｓｉｔｉｖｅａｉｒｗａｙｐｒｅｓｓｕｒｅｔｈｅｒａｐ３，．Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，１９９１，７９：８４－９２６１・ＳｕｚｕｋｉＭ，ＯｔｓｕｋａＫ，ＧｕｉｌｌｅｍｉｎａｕｌｔＣ．Ｌｏｎｇ—ｔｅｒｍｎａｓａｌｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓＤｏｓｉｔｉｖｅａｉｒｗａｙｐｒｅｓｓｕｒｅａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｃａｎｎｏｒｍａｌｉｚｅｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎｉｎｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｓｌｅｅｐａｐｎｅａｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｓｌｅｅｐ，１９９３，１６：５４５—５４９６２＋ＷｏｒｓｎｏＣＪ，ＰｉｅｒｃｅＩＬｌ，ＮａｕｇｈｔｏｎＭ．Ｓｙｓｔｅｍｉｃｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ１７ａｎｄｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｓｌｅｅＤ生查查兰堡兰：：兰些丝主ａｐｎｅａ．Ｓｌｅｅｐ，１９９３，６：Ｓ１４８一Ｓ１４９６３．ＮａｕｇｈｔｏｎｐｒｅｓｓｕｒｅＭＴ，ＲａｈｍａｎＡＭ，ＨａｒａＫ，ｅｔａ１．Ｅｆｆｅｃｔｏｆｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓｐｏｓｉｔｉｖｅａｉｒｗａｙｏｎｉｎｔｒａｔｈｏｒａｃｉｃａｎｄｌｅｆｔｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒｔｒａｎｓｍｕｒａｌｐｒｅｓｓｕｒｅｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃｏｎｇｅｓｔｉｖｅｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．１９９５，９１：１７２５—１７３１６４．ＥｎｇｌｅｍａｎＨＭ，ＧｏｕｇｈＫ，ＭａｒｔｉｎＳＥ，ｅｔａ１．Ａｍｂｕｌａｔｏｒｙｂｌｏｏｄｐｒｅｓｓｕｒｅｏｆｆｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓｐｏｓｉｔｉｖｅａｉｒｗａｙｐｒｅｓｓｕｒｅｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｓｌｅｅｐ０１３ａｎｄａｐｎｅ“ｈｙｐｏｐｎｅａｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｅｆｆｅｃｔｉｎｎｏｎ—ｄｉｐｐｅｒｓ．Ｓｌｅｅｐ，１９９６，１９：３７８—３８１６５．ＤｉｍｓｄａｌｅＪＥ，ＬｏｒｅｄｏＪＳ，ＰｒｏｆａｎｔＪ．Ｅｆｆｅｃｔｏｆｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓｐｏｓｉｔｉｖｅａｉｒｗａｙｐｒｅｓｓｕｒｅ０ｎｂｌｏｏｄｐｒｅｓｓｕｒｅ：ａｐｌａｃｅｂｏｔｒｉａｌ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ２０００；３５：１４４－１４７６６．ＡｋａｓｈｉｂａＬＭｉｎｅｍｕｒａＨ，ＹａｍａｍｏｔｏＨ，ｅｔａｌ，Ｎａｓａｌｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓｐｏｓｉｔｉｖｅａｉｒｗａｙｐｒｅｓｓｕｒｅｃｈａｎｇｅｓｂｌｏｏｄｐｒｅｓｓｕｒｅ“ｎｏｎ—ｄｉｐｐｅｒｓ’’ｔｏ“ｄｉｐｐｅｒｓ’’ｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｓｌｅｅｐａｐｎｅａ，Ｓｌｅｅｐ，１９９９，２２：８４９—８５３６７．ＢｅｃｋｅｒＨＦ，ＪｅｒｒｅｎｔｒｕｐＡ，ＰｌｏｃｈＴ，ｅｔａ１．Ｅｆｆｅｃｔｏｆｎａｓａｌｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓｐｏｓｉｔｉｖｅｉｒｗａｙｐｒｅｓｓｕｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｎａｂｌｏｏｄｐｒｅｓｓｕｒｅｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｓｌｅｅｐａｐｎｅａ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００３，７：６８—７３６８．ＨｌａＫＭ，ＳｋａｔｒｕｄＪＢ，ＦｉｎｎｏｎＬ，ｅｔａ１．Ｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎｏｆｓｌｅｅｐ—ｄｉｓｏｒｄｅｒｅｄｂｒｅａｔｈｉｎｇ６９．ＳａｎｎｅｒＢＰｉｎｕｎｔｒｅａｔｅｄｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．Ｃｈｅｓｔ．２００２，１２２：１１２５．１１３２Ａ，ｅｔａ１．ＥｆｆｅｃｔｏｆｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓｐｏｓｉｔｉｖｅａｉｒｗａｙＢＭ，ＴｅｐｅｌＭ，Ｍａｒｋｍａｎｎｏｎｐｒｅｓｓｕｒｅｔｈｅｒａｐｙ２４－ｈｏｕｒｂｌｏｏｄｐｒｅｓｓｕｒｅｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｓｌｅｅｐａｐｎｅａｓｙｎｄｒｏｍｅＡｍＪＨｙｐｅｒｔｅｎｓ，２００２。１５：２５１—２５７７０．ＯｈｇａＥ，ＴｏｍｉｔａＴ，ＷａｄａＨ，ｅｔａ１．ＥｆｆｅｃｔｓｏｆｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｓｌｅｅｐａｐｎｅａｏｎｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇＩＣＡＭ一１，ＩＬ一８，ａｎｄＭＣＰ—１．ＪＡｐｐｌＰｈｙｓｉｏｌ，２００３，９４：１７９一ｌ８４７１．张希龙，童茂荣，夏锡荣，等．鼾症老年人睡眠呼吸暂停症与心血管疾病的相关性．中华老年一ｔ５脑血管病杂志，２００１，３：１５０—１５２７２．蒋延文，胡征，李如，等．阻塞性睡眠呼吸暂停综合征与高血压相互关系的认识．中国误诊学杂志，２００２，２：６７５—６７７７３．胡雪君，康健，肖丹，等．持续气道正压通气对阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者血管活性物质的影响．中华结核和呼吸杂志，２００２，２５：３６．３８７４－ＢａｒｌｅｙＪ，ＢｌａｃｋｗｏｏｄＡ，ＭｉｌｌｅｒＭ，ｅｔａ１．ＡｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇｅｎｚｙｍｅｇｅｎｅＩ／Ｄｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ，ｂｌｏｏｄｐｒｅｓｓｕｒｅａｎｄｔｈｅｒｅｎｎｉｎ—ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎｓｙｓｔｅｍｉｎＣａｕｃａｓｉａｎａｎｄＡｆｒｏ—Ｃａｒｉｂｂｅａｎｐｅｏｐｌｅｓ．ＪＨｙｐｅｒｔｅｎｓ，１９９６，１０：３ｌ－３５３Ｒ山东大学博士学位论文７５．ＢｌｏｅｍＬＪ，ＭａｎａｔｕｎｇａＡＫ，ＰｒａｔｔＪＨ．Ｒａｃｉａｌｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｉｎｔｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｏｆａｎａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ—Ｉ—ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇｅｎｚｕｎｅｇｅｎｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｔｏｓｅｒｕｎｌａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ—Ｉ—ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇｅｎｚｙｍｅａｃｔｉｖｉｔｙＨｙｐｅｒｔｅｎｓ，１９９６，２７：６２－６６７６谈红，张国元，黄超，等，国人ＡＣＥ基因插入／缺失多态性分析及与血清ＡＣＥ水平的相关性．第二军医大学学报，１９９７，１８：３３７．３３９７７．ＧｒｏｔｅＬ，ＭａｙｅｒＪ，ＰｅｎｚｅｌＴ，ｅｔａｌ，Ｎｏｃｔｕｒｎａｌｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎａｎｄｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｒｉｓｋｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓｆｏｒｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔ．ＪＣａｒｄｉｏｖａｓｃＰｈａｒｍａｃｏｌ，１９９４，２４：１．２７８，谫｝晋湘，惠如太，等．赖诺普利治疗原发性高血压及其合并睡眠呼吸暂停的临床试验．高血压杂志，１９９８，６：２５７—２５９３９山东大学博士学位论文第二部分阻塞性睡眠呼吸暂停综合征合并高血压患者血清细胞问粘附分子．１、血管细胞粘附分子一１和Ｌ．选择素的测定前言阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（ＯＳＡＳ）是以睡眠时反复发生呼吸暂停和低氧血症为主要特征，其主要的临床症状包括白天嗜睡、乏力、记忆力下降、注意力不集中、工作效率下降、晨起头痛、头昏、性格急噪、口干、性功能减退、夜尿增多、睡眠时间问歇性打鼾、呼吸暂停与憋气等。近年研究表明，ＯＳＡＳ可能是心血管疾病，包括高血压、缺血性心脏病、脑血管意外等的最重要的危险因素之一【１‘４】。特别是ＯＳＡＳ与高血压的关系更加密切，成为ＯＳＡＳ对全身影响的主要原因之一，在ＯＳＡＳ与高血压共存的人群中心脑血管病事件的发生率较高，对身体健康的影响也较大。尽管ＯＳＡＳ发生的低氧血症可能是心血管疾病发生的主要原因，但其确切的发病机制目前尚不清楚。可能与下列因素有关：１、反复低氧血症和高碳酸血症激活化学感受器和交感神经，使儿茶酚胺释放增加，在长期儿茶酚胺的作用下，血管平滑肌发生重构和肥厚；２、心血管系统（包括体液平衡）对呼吸暂停时胸内压显著波动产生了适应性调节；３、由于睡眠结构的破坏导致的非特异性紧张作用。在上述因素中，夜间反复发作的低氧血症最为重要。有研究认为，ＯＳＡＳ诱导的低氧血症，通过促进循环的炎症介质的增加引起心血管的损害，可能是ＯＳＡＳ引起心血管病变的发病机制之一，这些促炎症介质中包括细胞粘附分子ｆ”。细胞粘附分子是泛指一类调节细胞与细胞间、细胞与细胞外基质问相互结合，起粘附作用的膜表面糖蛋白。它们在胚胎的发育和分化、维持正常组织结构、炎症反应和免疫应答、凝血和血栓形成、创伤修复、肿瘤的扩散和转移等许多生理病理过程中发挥重要的生物学功能。不同的细胞粘附分子的功能并不相同。细胞间粘附分子ｌ（ｉｎｔｅｒｃｅｌｌｕｌａｒａｄｈｅｓｉｏｎｔｏｏｌｅｃｕｌｅｌ，ＩＣＡＭ－１）属于免疫球蛋白超家族成员，它是淋巴细胞功能相关抗原的配体，广泛分布于造血和非造血细胞。外周血的白细胞在静止状态下只表达少量的ＩＣＡＭ一１，而活化的Ｔ－细胞、单核细胞以及血管内皮细胞都可见ＩＣＡＭ．１的分布。在炎症时，血管内皮细胞的ＩＣＡＭ一１表达达到高峰。某些细胞因子如白细胞介素一ｌ（ＩＬ一１）、干扰素（ＩＦＮ—Ｙ）、肿瘤坏死因子（ＴＮＦ—ｑ）等可刺激血管内皮细山东人学博Ｌ学位论文胞使ＩＣＡＭ．１的表达迅速上调。ＩＣＡＭ一１为９０一１１５ｋＤ的单链跨膜糖蛋白，细胞膜外含有５个Ｉｇ样功能区。血管细胞粘附分子１（ｖａｓｃｕｌａｒｃｅｌｌａｄｈｅｓ．ｉｏｎｍｏｌｅｃｕｌｅ１，ＶＣＡＭ．１）为１００ｋＤ的单链糖蛋白，主要表达在细胞因子活化的血管内皮细胞，细胞膜外含有６个Ｉｇ样功能区，是ＶＬＡ一４（最迟出现的抗原，Ｖｅｒｙａｐｐｅａｒｉｎｇｌａｔｅａｎｔｉｇｅｎ）的配体，介导淋巴细胞和白细胞与内皮细胞的粘附作用。Ｌ一选择素（Ｌ—ｓｅｌｅｃｔｉｎ）属于选择素家族，过去称为白细胞粘附分子一ｌ（ＬＡＭ一１），并认为是淋巴细胞的特异性归巢受体，介导淋巴细胞向外周淋巴结的特定部位定居，与淋巴细胞再循环有密切关系。它广泛分布于白细胞，是在白细胞移出血管外过程中，早期与内皮细胞粘附的重要分子。Ｌ一选择素在白细胞活化后可迅速从细胞表面脱落，有利于白细胞进入组织。ＩＣＡＭ．１与ＶＣＡＭ一１两种粘附分子膜外段经特异性蛋白酶降解形成可溶性ＩＣＡＭ一１与ＶＣＡＭ．１，通过循环血液可检测其含量。文献报道ＩＣＡＭ．１、ＶＣＡＭ一１和Ｌ一选择素是白细胞迁移到炎症区域所必须的，它们在一些炎症的发病中起重要作用【６，７］。也有研究表明低氧血症可以增强粘附分子在血管内皮细胞和白细胞的表达邮】，Ａｒｎｏｕｌｄ［１０】观察低氧血症通过一些粘附分子包括ＩＣＡＭ一１等作为介质，增加白细胞对血管内皮细胞的粘附性。关于细胞粘附分子在心血管系统疾病方面的研究多数集中在动脉粥样硬化以及其相关危险因素如糖尿病、高脂血症等，发现这些病变时血清循环ＩＣＡＭ一１、ＶＣＡＭ一１明显升高。认为血清循环ＩＣＡＭ．１、ＶＣＡＭ一１的水平是动脉粥样硬化的预测因子【ｌ“”ｌ。也有研究报告老年冠心病患者（包括心肌梗塞和心绞痛）血清可溶性Ｌ一选择素和ＩＣＡＭ一１水平升高，认为冠心病伴发炎症反应，炎症反应参与缺血性心肌损伤，Ｌ一选择素和ＩＣＡＭ．１在此过程中发挥重要作用㈣。Ｋｉａｒａｓｈ㈣研究发现，在血管紧张素ＩＩ升高引起的高血压大鼠心脏中ＩＣＡＭ—ｌ表达增强。Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ等【１５１研究发现，高血压患者血清可溶性ＩＣＡＭ－１、ＶＣＡＭ一１水平明显升高，可能的机制之一是：高血压引起的血液动力学的改变以及组织损伤导致血管细胞激活并释放各种细胞因子，如白细胞介素一１、肿瘤坏死因子等，这些因子可以显著地上调内皮细胞、平滑肌细胞、白细胞对ＩＣＡＭ一１、ＶＣＡＭ一１的表达，从而引起血清ＩＣＡＭ．１、ＶＣＡＭ．１的升高。沈华㈣观察了老年原发性高血压患者血清可溶性ＩＣＡＭ一１和ＶＣＡＭ．１的水平，结果明显于｝高，提示老年原发性高血压患者中存在内皮细胞结构和功能的改变，血清ＩＣＡＭ—ｌ、ＶＣＡＭ—ｌ可作为原发性高血压病发展过程中内皮细胞功能紊乱的一个比较敏感的观察指标。同时还观察到老年正常对照组的可溶性ＩＣＡＭ．１，４ｌ山东大学博士学位论文ＶＣＡＭ．１水平比年轻正常对照组显著升高。说明随着年龄的增加血清ＩＣＡＭ－１、ＶＣＡＭ一１水平也逐渐升高。Ｈｉｇｇｉｎｓ等【”１则研究了妊娠高血压综合征患者血清细胞粘附分子的变化，发现ＶＣＡＭ．１水平明显升高，表明妊娠高血压综合征患者体内ＶＣＡＭ．１表达调节平衡发生紊乱，血管内皮细胞表达ＶＣＡＭ．１增加并介导血管内皮细胞功能失调。罗霞等‘他１研究发现可溶性ＩＣＡＭ—ｌ在妊娠高血压综合征患者血浆中含量升高，表明内皮细胞损伤在妊娠高血压综合征的发病中起重要作用。ＯＳＡＳ与高血压及心血管系统疾病关系密切，反复发作的低氧血症是其主要的病理生理基础．所以ＯＳＡＳ患者血液循环细胞粘附分子的变化也引起研究者的注意。Ｏｈｇａｌ５】观察了ＯＳＡＳ患者睡前和睡醒后循环血液中可溶性１ＣＡＭ．１、ＶＣＡＭ一１、Ｌ一选择素的水平，结果睡前ＩＣＡＭ．１、ＶＣＡＭ．１、Ｌ－选择素含量明显高于健康对照，而睡醒后ＩＣＡＭ．１、Ｌ一选择素含量高于对照组，ＶＣＡＭ．１含量与对照组无明显差异，认为ＯＳＡＳ引起低氧血症激活细胞粘附分子活性是其心血管疾病发病的重要危险因子。Ｅｌ—Ｓｏｌｈ［１９】通过观察冠心病合并中到重度ＯＳＡ患者血液中ＩＣＡＭ．１、ＶＣＡＭ．１、Ｌ．选择素、Ｅ．选择素的水平，并与无ＯＳＡ的冠心病做比较，结果合并ＯＳＡ者ＩＣＡＭ．１、ＶＣＡＭ一１、Ｅ．选择素的水平明显升高，Ｌ．选择素则无明显差异，认为ＯＳＡ调节促炎症介质的表达。Ｃｈｉｎ等［２０１观察了经鼻持续性正压通气治疗对０ＳＡＳ患者血清可溶性细胞粘附分子的影响。结果ＣＰＡＰ治疗３、４天时Ｅ。选择素水平明显下降；１月后ＩＣＡＭ．１明显下降，６个月时ＶＣＡＭ一１仍然未下降，而ＩＣＡＭ．１水平进一步下降。认为经鼻ＣＰＡＰ治疗可明显降低ＯＳＡＳ引起的ＩＣＡＭ．１水平的升高。Ｏｈｇａ等［２１】研究ＯＳＡＳ患者经ＣＰＡＰ治疗前后循环ＩＣＡＭ．１白细胞介索．８（ＩＬ－８）的水平，结果治疗前ＩＣＡＭ．１、ＩＬ．８的水平明显高于对照组，经ＣＰＡＰ治疗呼吸暂停、减血氧等明显改善的同时，循环ＩＣＡＭ一１、ＩＬ．８的水平也明显降低，认为ＣＰＡＰ治疗可以改善ＯＳＡＳ引起的低氧血症，减少炎性介质的产生，因而对ＯＳＡＳ进行ＣＰＡＰ治疗可降低ＯＳＡＳ相关合并症发病的危险。但目前对ＯＳＡＳ患者血清中ＶＣＡＭ一１、Ｌ．选择素等的水平研究结果尚不一致。并且尚未见有关ＯＳＡＳ合并高血压血清可溶性ＩＣＡＭ．１、ＶＣＡＭ－１、Ｌ一选择素水平方面的研究报告。为此我们对合并高血压和血压正常的ＯＳＡＳ患者晨起后血清可溶性ＩＣＡＭ一１、ＶＣＡＭ．１和Ｌ．选择素的含量进行检测．并与ＯＳＡＳ患者的夜间ＰＳＧ监测指标如呼吸暂停低通气指数，减血氧程度，唤醒指数等进行相关分析，探讨ＩＣＡＭ．１、ＶＣＡＭ．１、Ｌ．选择素等细胞粘附分子在ＯＳＡＳ患者合并高血压发病中的作用。山东大学博士学位论文资料与方法一．研究对象１．ＯＳＡＳ血压工Ｆ常组：３０例患者均经临床检查及ＰＳＧ监测，根据阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊断依据和疗效评定标准暨悬雍垂腭咽成形术适应证（杭州）［２２１制订的标准诊断ＯＳＡＳ。排除心、脑、肾及肝脏等器官的器质性病变，睡前及晨起后血压均在正常范围。其中男性２８例，女性２例；年龄２５－５７岁，平均４１．２岁；体重指数２３—３６ｋｇ／ｍ２，平均２８．９士３．６９ｋｇ／ｍ２。２．ＯＳＡＳ合并高血压组：：以１９９９年《中国高血压防治指南》［２３１高血压定义，即：未服抗高血压药的情况下，收缩压≥１４０ｍｍＨｇ和（或）舒张压一＞９０ｍｍＨｇ。诊断高血压，排除肾原性、内分泌性等继发性高血压，同时符合ＯＳＡＳ诊断标准３０例，其中男性２８例，女性２例，年龄２８．６７岁，平均４４．６岁，体重指数２２—３６ｋｇ／ｍ２，平均２９．７土４．１ｋｇ／ｍ２。３，健康对照组：３０例正常对照为自述及家人证实无打鼾、无夜间憋气、晨起无头痛、头昏、乏力、困倦等症状血压正常，排除其它心血管疾病及全身器质性病变，家族中也无ＯＳＡＳ及高血压病患者的健康查体者，其中男性２６例，女性４例：年龄２５—６１岁，平均４５．２岁；体重指数２２．３２ｋｇ／ｍ２，平均２６．９士２．７９ｋｇ／ｍ２。二．睡眠监测睡眠监测采用美国Ｎｅｕｒｏｔｒｏｎｉｃｋ公司生产的３２导ＰＳＧ监测仪。软件为Ｐｏｌｙｓｍｉｔｈ睡眠分析软件，多导睡眠图（ｐｏｌｙｓｏｍｎｏｇｒａｍ）根据Ｒｅｃｈｔｓｃｈａｆｆｅｎ＆Ｋａｌｅｓ的标准判断患者的醒觉时间、睡眠时间及睡眠时相‘２４１。监测项目包括脑电图、颌下肌电图、眼动电图、鼻口气流、胸腹运动、血氧饱和度、心电图、腿动、体位、鼾声１０项指标。鼻口气流采用三相热敏感受器（ｔｒｉｐｌｅｔｈｅｒｍｏｍｅｔｅｒ），胸腹动度使用胸腹张力仪（ｔｈｏｒａｃｉｃ／ａｂｄｏｍｉｎａｌｓｔｒａｉｎｇａｕｇｅｓ）．血氧饱和度使用脉冲式血氧仪，体位使用ｐｒｏ—ＴｅｃｈＳｅｒｖｉｃｅｓ公司制造的ＳＰＩ睡眠传感器。所有受检者监测当日禁用镇静剂、咖啡及抗高血压药，监测当晚９时进入睡眠监测室，静卧２０分钟后测左臂血压，此为睡前血压，均完成一夜７小时以上的睡眠监测后，监测完毕起床前再测左臂血压，此为睡醒后血压。研究对象的监测数据分析均由作者完成，以确保信号及分析标准的…致性。东人学博｜ｊ学位论文三．血清ＩＣＡＭ．１、ＶＣＡＭ—ｌ和Ｌ一选择素含量测定１．标本采集ＯＳＡＳ合并高血压患者与ＯＳＡＳ血压正常患者均于睡眠监测后的当天清晨８时到８时３０分之间采空腹肘静脉血，其他研究对象也于清晨８时到８时３０分之间采空腹肘静脉血，待凝后分离血清，置于．８０℃冰箱中保存备用。２．测定方法用酶联免疫吸附法（Ｅｎｚｙｍｅ—ＬｉｎｋｅｄＩｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔＡｓｓａｙ，ＥＬＩＳＡ）测定血清可溶性ＩＣＡＭ—ｌ、ＶＣＡＭ一１和Ｌ一选择素的浓度，所用人ｓｌＣＡＭ．１、ｓＶＣＡＭ一１和ｓＬ一选择素ＥＬＩＳＡ试剂盒为ＧｅｎｅＭａｙ公司生产的，购于深圳晶美生物技术有限公司北京分公司。标本处理，测定步骤和含量计算均按ＥＬＩＳＡ试剂盒说明书的操作规程进行。四．统计学方法：用ＳＡＳ统计分析软件，计量资料的分析使用ｔ检验，相关分析采用直线相关分析。Ｐ＜０．０５为差异有显著意义。结择素含量果一、ＯＳＡＳ合并高血压与ＯＳＡＳ血压正常患者血清ＩＣＡＭ一１、ＶＣＡＭ．１和Ｌ．选１．ＯＳＡＳ合并高血压与ＯＳＡＳ血压正常患者血清可溶性细胞粘附分子的含量见表ｌ。表１三组血清ＩＣＡＭ一１、ＶＣＡＭ一１和Ｌ一选择素水平比较（；±ｓ）注：ＯＳＡＳ＋ＨＴ：代表０ＳＡＳ合并高血压组；ＯＳＡＳ：代表ＯＳＡＳ‘血压正常组＋０ＳＡＳ合并高血压组、０ＳＡＳ血压正常组与正常对照组比较Ｐ＜Ｏ．Ｏｌ“ＯＳＡＳ合并高血压组与ＯＳＡＳ血压正常组比较Ｐ＜０．０５由表１可见，ＯＳＡＳ患者无论是否合并高血压血清可溶性ＩＣＡＭ．１、ＶＣＡＭ．１含量均明显高于正常对照组（Ｐ＜Ｏ．０１），而Ｌ－选择素与正常对照无明显差异４４山东大学搏Ｌ学位论文（Ｐ＞０．０５）；ＯＳＡＳ合并高血压组与ＯＳＡＳ血压正常组比较，ＯＳＡＳ合并高血压组ＶＣＡＭ一１明显高于ＯＳＡＳ血压正常组（Ｐ＜０．０５）；ＯＳＡＳ合并高血压组的ＩＣＡＭ．１含量虽然高于ＯＳＡＳ血压正常组，但无统计学意义（Ｐ＞Ｏ．０５）：Ｌ一选择素两组之间无明显差异。二、ＯＳＡＳ患者ＰＳＧ检测指标与细胞粘附分子的关系１两组ＯＳＡＳ患者临床及ＰＳＧ指标比较见表２。表２两组ＯＳＡＳ患者临床及ＰＳＧ指标比较（；±ｓ）ＯＳＡＳ＋ＨＴ４４．６±８．７２９．７±４．１２８．９±３．７６５．７９±２８６８５２．７５±２９．９３６６２７±１３１０６９６０±１４．２７４８．６８±２９７７３９５６±２４６３０＝３０）ＯＳＡＳ阳＝３０）４１．２±７．９注：ＯＳＡＳ＋ＨＴ：代表ＯＳＡＳ合并高血压组；ＯＳＡＳ：代表ＯＳＡＳ血压正常组：ＢＭＩ：体重指数（ｋｇ／ｍ２）；ＡＨＩ：呼吸暂停低通气指数由表２可见，ＯＳＡＳ合并高血压组与ＯＳＡＳ血压正常组在年龄、体重指数、呼吸暂停低通气指数、最低血氧饱和度及微觉醒指数各方面均无显著性差异（Ｐ＞０．０５）。２，ＯＳＡＳ患者临床和ＰＳＧ主要指标与３种细胞粘附分子的相关性对全部６０例ＯＳＡＳ患者（包括高血压及血压正常组）的年龄、ＢＭＩ、ＡＨＩ、最低血氧饱和度及微觉醒指数与ＩＣＡＭ一１、ＶＣＡＭ一１和Ｌ一选择素水平进行直线相关分析，所得相关系数见表３。表３全部ＯＳＡＳ患者临床和ＰＳＧ主要指标与３种细胞粘附分子的相关系数４Ｐ＜０．０ｌ‘＋Ｐ＜０．０５经统计学处理，ＩＣＡＭ—ｌ水平与ＡＨＩ呈明显的正相关（Ｐ＜０．０１），ＩＣＡＭ．１水山东大学博士学位论文平与最低血氧饱和度呈明显的负相关（Ｐ＜Ｏ．０１），ＩＣＡＭ一１水平与微觉醒指数呈明显正相关（Ｐ＜０．０５）其它各项指标与细胞粘附分子水平均无明显相关。讨论阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（ＯＳＡＳ）是以睡眠时反复发生呼吸暂停和低氧血症为主要特征，其主要的临床症状包括白天嗜睡、乏力、记忆力下降、注意力不集中、工作效率下降、晨起头痛、头昏、性情急噪、口干、性功能减退、夜尿增多、睡眠时间间歇性打鼾、呼吸暂停与憋气等。近年研究表明ＯＳＡＳ可能是心血管疾病，包括高血压、缺血性心脏病、脑血管意外等的最重要的危险因素之一（１．４］。特别是ＯＳＡＳ与高血压的关系更加密切，研究认为３０％一５０％的原发性高血压患者有ＯＳＡ［２５’２６１，４５％一４８％的ＯＳＡＳ患者伴有高血压阶２８１。高血压成为ＯＳＡＳ对全身影响的一个主要原因，在ＯＳＡＳ－与高血压共存的人群中心脑血管病事件的发生率较高，对身体健康的影响也较大。尽管ＯＳＡＳ发生的低氧血症可能是心血管疾病发生的主要原因，但其确切的发病机制目前尚不清楚。ＯＳＡＳ诱导的低氧血症，通过促进循环的炎症介质的增加引起心血管的损害是可能的机制之一，这些促炎症介质中包括细胞粘附分子、细胞因子等。细胞粘附分子是泛指一类调节细胞与细胞间、细胞与细胞外基质间相互结合，起粘附作用的膜表面糖蛋白。分布在细胞表面或细胞外基质处。血管内皮细胞、白细胞或其它多种细胞表面的粘附分子脱落后，可进入血液成为可溶性细胞粘附分子，它们以配体－受体相对应的形式发挥作用，在胚胎的发育和分化、维持正常组织结构、炎症反应和免疫应答、凝血和血栓形成、刨伤修复、肿瘤的扩散和转移等许多生理病理过程中发挥重要的生物学功能。目前已经发现的细胞粘附分子多达数十个，并呈不断增加之趋势，其化学本质均为糖蛋白。根据信使ＤＮＡ序列的同源性，将细胞粘附分子分为５个大家族。不同的细胞粘附分子的功能并不相同。细胞间粘附分子一１（ＩＣＡＭ一１）属于免疫球蛋白超家族成员，它是淋巴细胞功能相关抗原的配体，广泛分布于造血和非造血细胞。外周血的白细胞在静止状态下只表达少量的ＩＣＡＭ一１，而活化的Ｔ．细胞、单核细胞以及血管内皮细胞都可见ＩＣＡＭ一１的分布。在炎症时，血管内皮细胞的ＩＣＡＭ．１表达达到高峰。某些细胞因子如ＩＬ一１、ＩＦＮ．Ｙ、ＴＮＦ．Ⅱ等可刺激血管内皮细胞使ＩＣＡＭ。１的表达迅速上调。ＩＣＡＭ－１为９０．１１５ｋＤ的单链跨膜糖蛋白，细胞膜外含有５个山东大学博士学位论文１２样功能区。血管细胞粘附分子。１（ＶＣＡＭ．１）也属于免疫球蛋白超家族成员，为１００ｋＤ的单链糖蛋白，主要表达在细胞因予活化的血管内皮细胞表面，细胞膜外含有６个Ｉｇ样功能区，是ＶＬＡ．４的配体，介导淋巴细胞和白细胞与内皮细胞的粘附作用。ＩＣＡＭ．１与ＶＣＡＭ．１的主要功能是参与不同细胞识别与粘附，在免疫、炎症有关的细胞粘附中发挥重要作用。Ｌ．选择素属于选择素家族，过去称为白细胞粘附分子一１，并认为是淋巴细胞的特异性归巢受体，介导淋巴细胞向外周淋巴结的特定部位定居，与淋巴细胞再循环有密切关系。它广泛分布于白细胞，是在白细胞移出血管外过程中早期与内皮细胞粘附的重要分子。Ｌ．选择素在白细胞活化后可迅速从细胞表面脱落，有利于白细胞进入组织。ＩＣＡＭ．１与ＶＣＡＭ．１两种粘附分子膜外段经特异性蛋白酶降解形成可溶性ＩＣＡＭ一１与ＶＣＡＭ一１，通过循环血液可检测其含量。有研究报道ＩＣＡＭ一１、ＶＣＡＭ．１、Ｌ．选择素是白细胞迁移到炎症区域所必须的，它们在一些炎症的发病中起重要作用［５‘６１。也有研究表明，低氧血症可以增强粘附分子在血管内皮细胞和白细胞的表达［７。８】，Ａｍｏｕｌｄ等㈣观察发现，低氧血症通过一些粘附分子包括ＩＣＡＭ．１等作为介导物质增加白细胞对血管内皮细胞的粘附性。我们在本研究中发现ＯＳＡＳ患者无论是否合并高血压，血清中可溶性ＩＣＡＭ．１与ＶＣＡＭ—ｌ含量明显高于正常对照（Ｐ＜Ｏ．０１），而Ｌ一选择素水平两组ＯＳＡＳ患者与正常对照无明显差异（Ｐ＞Ｏ．０５）。与国外Ｅ１一Ｓｏｌｈ等㈣的研究结果基本相一致。Ｅ１．Ｓｏｌｈ［１９１通过观察冠心病合并中到重度ＯＳＡ患者血液中ＩＣＡＭ．１、ＶＣＡＭ…１Ｌ一选择素、Ｅ．选择素的水平，并与无ＯＳＡ的冠心病做比较，结果合并ＯＳＡ者ＩＣＡＭ．１、ＶＣＡＭ．１、Ｅ－选择素的水平明显升高，Ｌ一选择素则无明显差异。认为ＯＳＡ调节促炎症介质的表达。Ｏｈｇａ［５１研究了ＯＳＡＳ患者睡前和睡后循环血液中可溶性ＩＣＡＭ．１、ＶＣＡＭ－１、Ｌ一选择素的水平，结果睡前ＩＣＡＭ一１、ＶＣＡＭ一１、Ｌ一选择素含量明显高于健康对照，而睡后ＩＣＡＭ．１、Ｌ．选择素含量高于对照组，ＶＣＡＭ一１含量与对照组无明显差异，认为ＯＳＡＳ引起低氧血症激活细胞粘附分子活性是其心血管疾病发病的重要危险因子。Ｃｈｉｎ等【２０ｌ观察了经鼻持续性正压通气治疗对ＯＳＡＳ患者血清可溶性细胞粘附分子的影响。结果ＣＰＡＰ治疗３、４天时Ｅ．选择素水平明显下降；１月后ＩＣＡＭ．１明显下降，６个月时ＶＣＡＭ一１仍然未下降，而ＩＣＡＭ．１水平进一步下降。认为经鼻ＣＰＡＰ治疗可明显降低ＯＳＡＳ引起的ＩＣＡＭ．１水平的升高。Ｏｈｇａ等［２Ｈ研究ＯＳＡＳ患者经ＣＰＡＰ治疗前后循环ＩＣＡＭ．１白细胞介素一８（ＩＬ－８）的水平，结果治疗前ＩＣＡＭ一１、ＩＬ－８的水平明显高于对照组，经ＣＰＡＰ４７山东人学博士学位论文治疗呼吸暂停、减血氧等明显改善的同时，循环ＩＣＡＭ－１、ＩＬ＿８的水平也明显降低，认为ＣＰＡＰ治疗可以改善ＯＳＡＳ引起的低氧血症，减少炎性介质的产生，因而对ＯＳＡＳ进行ＣＰＡＰ治疗可降低ＯＳＡＳ相关合并症发病的危险。目前对ＩＣＡＭ一１在ＯＳＡＳ患者血清中明显升高的结果在各研究中都得到认可，并且作为主要的细胞粘附分子ＩＣＡＭ—ｌ是在ＯＳＡＳ引起的低氧血症刺激下，血管内皮细胞受到一定程度的损伤，所产生的主要炎症介质，其ＩＣＡＭ－１水平的高低与反映ＯＳＡＳ病情严重程度的指标ＡＨＩ呈明显的相关【２０１。我们研究发现反映ＯＳＡＳ病情的主要ＰＳＧ指标ＡＨＩ及微觉醒指数与血清ＩＣＡＭ—ｌ水平呈明显的正相关，最低血氧饱和度与ＩＣＡＭ—ｌ水平呈明显的负相关，其它各项指标与细胞粘附分子水平均无明显相关。进一步证实低氧血症及反复微觉醒可引起血管内皮的损伤和功能紊乱，引起ＩＣＡＭ一１水平的升高。有研究表明，低氧血症通过增强ＩＣＡＭ一１、ＶＣＡＭ一１等炎性介质在内皮细胞和白细胞的表达，增加白细胞向内皮细胞粘附【１…。也有研究发现，低氧血症通过激活核转录因子一Ｂ来增加ＩＣＡＭ．１的合成和表达【２”。总之ＯＳＡＳ引起低氧血症可能通过增强这些细胞粘附分子的活性来刺激心血管系统的炎症，特别是动脉粥样硬化的发生，进一步对心血管疾病的发病起一定作用［３０１。ＩＣＡＭ．１与ＶＣＡＭ．１水平的持续升高，反映ＯＳＡＳ患者由于间歇性低氧血症反复发作使血管内皮细胞的损伤呈持续存在。同时本研究还对ＯＳＡＳ合并高血压组与ＯＳＡＳ血压正常组三种细胞粘附分子浓度进行比较，结果ＯＳＡＳ合并高血压组ＶＣＡＭ．１明显高于ＯＳＡＳ血压正常组（Ｐ＜Ｏ．０５）：ＯＳＡＳ合并高血压组的ＩＣＡＭ．１含量虽然高于ＯＳＡＳ血压正常组但无统计学意义（Ｐ＞０．０５）；Ｌ一选择素两组之间无明显差异。认为ＶＣＡＭ一１在ＯＳＡＳ合并高血压中可能起一定作用。目前国内外尚未见这方面的报道。关于细胞粘附分子在心血管系统疾病方面的研究多数集中在动脉粥样硬化以及其相关危险因素如糖尿病、高脂血症等，发现这些病变时血清循环ＩＣＡＭ—ｌ、ＶＣＡＭ．１、明显升高。认为血清循环ＩＣＡＭ—ｌ、ＶＣＡＭ一１的水平是动脉粥样硬化的预测因子…・１２１。也有研究发现老年冠心病患者（包括心肌梗塞和心绞痛）血清可溶性Ｌ一选择素和ＩＣＡＭ一１水平升高，认为冠心病伴发炎症反应，炎症反应参与缺血性心肌损伤，Ｌ－选择素和ＩＣＡＭ－１在此过程中发挥重要作用［１３】。Ｈａｕｇｈｔ［３０】研究发现在缺血性心脏病患者血清ＩＣＡＭ—ｌ与Ｌ－选择素水平明显升高。Ｋｉａｒａｓｈ１１４１研究发现在血管紧张素ＩＩ升高引起的高血压大鼠心脏中ＩＣＡＭ．１表达增强。Ｄｅｓｏｕｚａ等㈣研究发现高血压患者血清可溶性ＩＣＡＭ．１、ＶＣＡＭ一１水平明显升高，一个可能的山东大学博士学位论文机制是：高血压引起的血液动力学的改变以及组织损伤导致血管细胞激活并释放各种细胞因子，如白细胞介素一１、肿瘤坏死因子等，这些因子可以显著地上调内皮细胞、平滑肌细胞、白细胞对ＩＣＡＭ一１、ＶＣＡＭ—ｌ的表达，从而引起血清ＩＣＡＭ．１、ＶＣＡＭ一１的升高。沈华【”】发现，老年原发性高血压患者血清可溶性ＩＣＡＭ．１和ＶＣＡＭ．１的水平明显升高，提示老年原发性高血压患者存在内皮细胞结构和功能的改变，皿清ＩＣＡＭ一１、ＶＣＡＭ一１可作为原发性高血压病发展过程中内皮细胞功能紊乱的一个比较敏感的观察指标。刘成Ｎｔ”】研究了高血压病人白细胞流变性与细胞粘附分子表达的关系，发现高血压病人白细胞粘附率，白细胞ＣＤｌ８表达和可溶性ＩＣＡＭ．１浓度均明显增高。白细胞之间及白细胞与血管内皮之间的粘附是动脉粥样硬化和组织损伤的重要原因之一。ＩＣＡＭ一１水平及ＣＤｌ８表达增高，除了诱导动脉收缩，造成重要组织缺氧外，还可以介导白细胞之间及白细胞与血管内皮之间的粘附增加，阻塞微血管和导致微循环障碍，同时，粘附于血管内皮细胞的白细胞激活，产生和释放氧自由基、血管活性物质等，加重血管内皮细胞损伤，导致血管腔狭窄和血管收缩，使血压升高和组织微循环血液灌流量减少，引起心、脑、肾等重要脏器功能障碍，加重高血压病情。龚侃［３２】则研究了老年高血压病患者白细胞流变性与细胞粘附分子表达的变化，结果发现老年高血压病患者白细胞变形能力下降，白细胞粘附率、白细胞ＣＤｌ８表达、可溶性ＩＣＡＭ一１和ＶＣＡＭ．１浓度均明显高于健康老年人。并且与高血压的发生及病情变化有密切关系。白细胞ＣＤ】８表达和血清可溶性ＩＣＡＭ．１、ＶＣＡＭ—ｌ浓度增高所引起的白细胞粘附性增高，一方面使白细胞易于粘附于血管内皮细胞，增加微小血管及毛细血管阻力，并造成血管内皮损伤；另一方面使白细胞之间粘附增加，白细胞不易通过毛细血管，造成毛细血管中自细胞堆积和血管阻力升高，而且粘附于内皮细胞的白细胞易被激活，产生细胞毒物质，损伤内皮细胞或改变内皮细胞功能，从而发生血管损伤、粥样斑块形成等并发症。Ｈｉｇｇｉｎｓ等Ｉｌ７Ｊ研究表明，妊娠高血压综合征患者体内ＶＣＡＭ一１表达调节平衡发生紊乱，血管内皮细胞表达ＶＣＡＭ．１增加并介导血管内皮细胞功能失调。血清ＶＣＡＭ一１水平的升高表明了妊高征患者体内ＶＣＡＭ．１合成增加，并反映了母体循环的血管内皮细胞存在损伤。罗霞等【¨ｌ研究发现可溶性ＩＣＡＭ一１在妊娠高血压综合征患者血浆中含量升高，表明内皮细胞损伤在妊娠高血压综合征的发病中起重要作用。ＩＣＡＭ－ｌ与ＶＣＡＭ一１在ＯＳＡＳ患者血清中水平升高，说明ＯＳＡＳ患者的主要病理生理变化，反复发作的间歇性低氧血症、呼吸暂停时胸内山东大学博士学位论义压显著波动、由于睡眠结构的破坏导致的非特异性紧张作用等可引起血管内皮细胞的损伤和功能紊乱，当并发高血压时这种血管内皮细胞的损伤和功能紊乱更加严重，使ＶＣＡＭ一１水平明显升高，并且高于ＯＳＡＳ血压正常组，ＩＣＡＭ－１也升高但与ＯＳＡＳ血压正常组比较无统计学意义。这也间接说明ＯＳＡＳ合并高血压有一个逐渐发生的过程。ＯＳＡＳ患者血液循环中ＩＣＡＭ一１、ＶＣＡＭ．１水平的增加，表明ＯＳＡ引起的低氧血症可以激活粘附分子，是心血管疾病的重要的危险因子【３”。本研究中我们发现在ＯＳＡＳ病人中不管伴有高血压与否，Ｌ选择索水平并不升高，国外Ｅ１一Ｓｏｌｈ等【Ｉ９】的研究结果也发现Ｌ一选择素与对照组无明显差异。认为ＯＳＡＳ引起低氧血症进一步激活细胞粘附分子是一个漫长过程，在这个炎症过程中，由于Ｌ．选择素固有的表达于中性粒细胞、单核细胞及淋巴细胞表面，通过与配体的结合，介导白细胞在内皮表面滚动，在白细胞与内皮细胞的粘附过程中居始动地位【３”，所以可能在慢性发病过程中其水平并不升高。但Ｏｈｇａｌ５１研究发现ＯＳＡＳ患者睡前和睡后循环血液中可溶性Ｌ．选择素的水平均高于对照组。说明ＯＳＡＳ患者血液循环中粘附分子表达的复杂性。结论本研究我们发现：①ＯＳＡＳ合并高血压患者及血压正常患者血清可溶性ＩＣＡＭ一１与ＶＣＡＭ．１含量明显高于正常对照组，并且ＩＣＡＭ．１的水平与反映ＯＳＡＳ严重程度的ＡＨＩ、最低血氧饱和度及微觉醒指数明显相关，说明ＯＳＡ引起的反复发生的低氧血症可造成血管内皮系统的损伤及功能紊乱。②ＯＳＡＳ合并高血压患者的ＶＣＡＭ．１水平又明显高于ＯＳＡＳ血压正常组，ＩＣＡＭ．１在高血压组也呈增高趋势，说明ＯＳＡＳ合并高血压患者的血管内皮系统的损伤及功能紊乱程度比单纯ＯＳＡＳ患者明显加重。细胞粘附分子，包括ＩＣＡＭ—ｌ、ＶＣＡＭ．１等在ＯＳＡＳ高血压发病过程中可能起一定作用，血清ＶＣＡＭ—ｌ、ＩＣＡＭ．１水平的升高是ＯＳＡＳ患者高血压及心血管疾病发病危险因子之一。对ＯＳＡＳ细胞粘附分子的研究，对进一步预防和治疗ＯＳＡＳ及其心血管合并症具有重要的理论和实际指导价值。５０山东大学博士学位论文参考文献．１．ＨｅＪ，ＫｒｙｇｅｒＥＧ，ＺｏｒｉｃｋＦＪ，ｅｔａ１．Ｍｏｒｔａｌｉｔｙａｎｄａｐｎｅａｉｎｄｅｘｉｎｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｓｌｅｅｐａｐｎｅａ．Ｃｈｅｓｔ，１９８８，９４：９－１４２．ＨｕｎｇＪ，ＷｈｉｔｆｏｒｄＥＧ，ＰａｒｓｏｎｓＲｗ，ｅｔａ１．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｏｆｓｌｅｅｐａｐｎｅａｗｉｔｈｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎｉｎｍｅｎ．Ｌａｎｃｅｔ，１９９０，３３６：２６１．２６４３．ＮｏｄａＡ，ＯｋａｄａＴ，ＨａｙａｓｈｉＨ，ｅｔａ１．２４一Ｈｏｕｒａｍｂｕｌａｔｏｒｙｂｌｏｏｄｐｒｅｓｓｕｒｅｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙｉｎｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｓｌｅｅｐａｐｎｅａｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｃｈｅｓｔ，１９９３，１０３：１３４３．１３４７４．ＰａｒｔｉｎｅｎＭ，ＪａｍｉｅｓｏｎＡＲ，ＧｕｉｌｌｅｍｉｎａｕｌｔＣ，ｅｔａ１．Ｌｏｎｇ．ｔｅｒｍｏｕｔｃｏｍｅｆｏｒｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｓｌｅｅｐａｐｎｅａｓｙｎｄｒｏｍｅｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｃｈｅｓｔ，１９８８，９４：１２００．１２０４５．ＯｈｇａＥ，ＮａｇａｓｅＴ，ＴｏｍｉｔａＴ，ｅｔａｌ，ＩｎｃｒｅａｓｅｄｌｅｖｅｌｏｆｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇＩＣＡＭ．１，ＶＣＡＭ＿１，ａｎｄＬ－ｓｅｌｅｃｔｉｎｉｎｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｓｌｅｅｐａｐｎｅａｓｙｎｄｒｏｍｅ．ＪＡｐｐｌＰｈｙｓｉｏｌ，１９９９，８７：１０—１４６．ＢａｒｔｏｎＲＷ，ＲｏｔｈｌｅｉｎＲ，ＫｓｉａｚｅｋＪ，ｅｔａＩ．Ｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆａｎｔｉ．ｉｎｔｅｒｃｅｌｌｕｌａｒａｄｈｅｓｉｏｎｍｏｌｅｃｕｌｅ‘１ｏｎｐｈｏｒｂｏｌ—ｅｓｔｅｒ—ｉｎｄｕｃｅｄｒａｂｂｉｔｌｕｎｇｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．ＪＩｍｍｕｎｏｌ，１９８９１４３：１２７８．１２８２７．ＢｏｙｄＡＷ，ＷａｗｒｙｋＳＯ，ＢｕｍｓＧＦ，ｅｔａ１．Ｉｎｔｅｒｃｅｌｌｕｌａｒａｄｈｅｓｉｏｎｍｏｌｅｃｕｌｅ．１（ＩＣＡＭ一１）ｈａｓａｃｅｎｔｒａｌｒｏｌｅｉｎｃｅｌｌ．ｃｅｌｌｃｏｎｔａｃｔ—ｍｅｄｉａｔｅｄｉｍｍｕｎｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ．ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ，１９８８，８５：３０５９—３０９９８－ＺｕｎｄＧ，ＵｅｚｏｎｏＳ，ＳｔａｈｌＧＬ，ｅｔａ１．ＨｙｐｏｘｉａｅｎｈａｎｃｅｓｉｎｄｕｃｔｉｏｎｏｆｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌＩＣＡＭ一１：ｒｏｌｅｆｏｒｍｅｔａｂｏｌｉｃａｃｉｄｏｓｉｓａｎｄｐｒｏｔｅａｓｏｍｅｓ．ＡｍＪＰｈｙｓｉｏｌ，１９９７，２７３：Ｃ１５７１．Ｃ１５８０９ＧｉｎｉｓＩ，ＭｅｎｔｚｅｒＳＪ，ＦａｉｌｅｒＤＶ．ＨｙｐｏｘｉａｉｎｄｕｃｅｓｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅａｄｈｅｓｉｏｎｔＯｈｕｍａｎｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｃｅｌｌｓｖｉａａｎＬＦＡ一１－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｍｅｃｈａｎｉｓｍ．ＡｍＪＰｈｙｓｉ０１．１９９３，２６４：Ｃ６１７－Ｃ６２４１０・ＡｍｏｕｌｄＴ，ＭｉｃｈｉｅｌｓＣ，ＲｅｍａｃｌｅＪ．ＩｎｃｒｅａｓｅｄＰＭＮａｄｈｅｒｅｎｃｅ０ｎｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓａｆｔｅｒｈｙｐｏｘｉａ：ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆＰＡＹ，ＣＤｌ８／ＣＤｌｌｂ，ａｎｄＩＣＡＭ。１．ＡｍＪＰｈｙｓｉｏｌ，１９９３，２６４：Ｃ１１０２．Ｃ１１１０１１－ＨａｃｋｍａｎＡ，ＡｂｅＹ，ＩｎｓｕｌｌＷ，ｅｔａ１．Ｌｅｖｅｌｓｏｆｓｏｌｕｂｌｅｃｅｌｌａｄｈｅｓｉｏｎｍｏｌｅｃｕｌｅｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１９９６，９３：１３３４１２・Ｂ”ｔｗｉｎｋｌｅＥ，ＳｈａｒｒｅｔｔＡＲ，ＢａｌｌａｎｔｙｎｅＣＭ，ｅｔａ１．ＣｉｒｃｕｌｌａｔｉｎｇａｄｈｅｓｉｏｎｍｏｌｅｃｕｌｅｓｐｒｅｄｉｃｔａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓａｎｄｉｎｃｉｄｅｎｔＣＨＤｉｎｔｈｅＡＲＩＣｓｔｕｄｖ．５１坐查２三兰苎主兰竺丝苎Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１９９６，９３：６２２１３．申鹰．老年冠，ｔ；，Ｃｇ缸清中可溶性Ｌ一选择素及细胞间粘附分子一１的研究．中国老年学杂志，２００１，２１：３３２—３３３１４．ＫｉａｒａｓｈＡ，ＰａｇａｎｏＰＪ，ＴａｙｅｈＭ，ｅｔａ１．ＵｐｒｅｇｕｌａｔｅｄｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｉｎａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎＩＩｒａｔｈｅａｒｔｉｎｔｅｒｃｅｌｌｕｌａｒａｄｈｅｓｉｏｎｍｏｌｅｃｕｌｅ．１ｂｕｔｎｏｔｐｈｅｎｙｌｅｐｈｒｉｎｅ—ｉｎｄｕｃｅｄｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，２００１，３７：５８－６５１５．ＤｅＳｏｕｚａＣＡ，ＤｅｎｇｅｌＤＲ，ＭａｃｋｏＲＥｅｔａｌＥｌｅｖａｔｅｄｌｅｖｅｌｓｏｆｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇｃｅｉｌａｄｈｅｓｉｏｎｍｏｌｅｃｕｌｅｓｉｎｕｎｃｏｍｐｌｉｃａｔｅｄｅｓｓｅｎｔｉａｌｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．ＡｍＪＨｙｐｅｒｔｅｎｓ，１９９７．１０：１３３５—１３４１１６．沈华，蔡竟蕙，梁英妹，等．原发性高血压血清ｓｌＣＡＭ－１和ｓＶＣＡＭ－１水平及意义．实用老年医学，２００１，１５：１２７—１２９ｌ７．ＨｉｇｇｉｎｓＪＲ，ＰａｐａｙｉａｎｎｉＡ，ＢｒａｄｙＨＲ，ｅｔａ１．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇｖａｓｃｕｌｌａｒｃｅｌｌａｄｈｅｓｉｏｎｍｏｌｅｃｕｌｅ一１ｉｎｐｒｅ—ｅｃｌａｍｐｓｉａ，ｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌｅｖｉｄｅｎｃｅｏｆｓｅｌｅｃｔｉｖｅｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，ａｎｄｎｏｒｍａｌｃｅｌｌａｄｈｅｓｉｏｎｐｒｅｇｎａｎｃｙ：ｏｆｖａｓｃｕｌａｒｍｏｌｅｃｕｌｅ—Ｉｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓｉｎｐｒｅ—ｅｃｌａｍｐｓｉａ，ＡｍＪ０ｂｓｔｅｔＧｙｎｅｃｏｌ，１９９８，１７９：４６４－４６９１８．罗霞，张向丽，戴笙，等．可溶性细胞粘附分子１、促肾上腺皮质激素释放激素及白细胞介素６在妊娠高血压综合征发病中的作用中华围产医学杂志２００２，５：１１一１３１９Ｅｌ－ＳｏｌｈＡＡ，ＭａｄｏｒＭＪ，ＳｉｋｋａＰ，ｅｔａ１．Ａｄｈｅｓｉｏｎｍｏｌｅｃｕｌｅｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃｏｒｏｎａｒｙａｒｔｅｒｙｄｉｓｅａｓｅａｎｄｍｏｄｅｒａｔｅ—ｔｏ—ｓｅｖｅｒｅｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｓｌｅｅｐａｐｎｅａ．Ｃｈｅｓｔ，２００２，１２１：１５４１．１５４７２０ＣｈｉｎＫ，ＮａｋａｍｕｒａＴ＇ＳｈｉｍｉｚｕＫ，ｅｔａ１．Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｎａｓａｌｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓｐｏｓｉｔｉｖｅａｉｒｗａｙｐｒｅｓｓｕｒｅｏｎｓｏｌｕｂｌｅｃｅｌｌａｄｈｅｓｉｏｎｍｏｌｅｃｕｌｅｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｓｌｅｅｐａｐｎｅａｓｙｎｄｒｏｍｅ．ＡｍＪＭｅｄ，２０００，１０９：５６２－５６７２１・ＯｈｇａＥ，ＴｏｍｉｔａＴ，ＷａｄａＨ，ｅｔａ１．ＥｆｆｅｃｔｓｏｆｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｓｌｅｅｐａｐｎｅａｏｎｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇＩＣＡＭ一１，ＩＬ・８，ａｎｄＭＣＰ－１．ＪＡｐｐｌＰｈｙｓｉｏｌ，２００３，９４：１７９—１８４２２中华医学会耳鼻咽喉科分会，中华耳鼻咽喉科杂志编委会，阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊断依据和疗效评定标准暨悬雍垂腭咽成形术适应证（杭州）．中华耳鼻咽喉科杂志，２００２，３７：４０３—４０４２３中国高血压防治指南起草委员会．中国高血压防治指南（试行本）．北京：中华人民共和国卫生部／中国高血压联盟，１９９９，１２．１４５２山东大学博士学位论义ｍｅｎ．ＡｍｉｎＡｕｓｔｒａｌｉａｎａｎｄｓｔｕｄｙｓｌｅｅｐａｐｎｅａ：ａｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ２４．ＢｅａｒｐａｒｋＨ．ＳｎｏｒｉｎｇＪＲｅｓｐｉｒＣｒｉｔＣａｒｅ２５．ＳｈｅｐａｒｄＭｅｄ，１９９５，１５１：１４５９—１４６５ＪＷＪｒ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，ｃａｒｄｉａｃａｒｒｈｙｔｈｍｉａｓ，ｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ，ａｎｄＭｅｄ，１９９２，１３：４３７—４５８ａｎｄｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｓｔｒｏｋｅｉｎｒｅｌａｔｉｏｎｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｓｌｅｅｐａｐｎｅａ，ＣｌｉｎＣｈｅｓｔ２６ＬｅｖｉｎｓｏｎＰＤ，ＭｃＧｒａｖｅｙＳＴ，ＣａｒｌｉｓｅｄＣＣ，ｅｔａ１．Ａｄｉｐｏｓｉｔｙｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｓｉｎｍｅｎｗｉｔｈｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｓｌｅｅｐａｐｎｅａ．Ｃｈｅｓｔ，１９９３，１０３：１３３６—１３４２２７ＨｌａＫＭ，ＹｏｕｎｇＴＢ，ＷｅｌｌＴＢ，ｅｔａ１．Ｓｌｅｅｐａｐｎｅａａｎｄｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．Ａｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ—ｂａｓｅｄｓｔｕｄｙ．ＡｎｎＩｎｔｅｒｎＭｅｄ，１９９４，１２０：３８２—３８８２８．ＭｏｒｇｅａｎＢＪ．ＰａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙｏｆｓｌｅｅｐａｐｎｅａＩｎ：ＲｅｔｆｏｒｄＤＣ，ｅｄ，ＨｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎＰｒｉｍｅｒ．Ｄａｌｌａｓ，Ｔｅｘ：ＡｍｅｒｉｃａｎＨｅａｒｔＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，１９９９：１４８—１４９２９．ＣｏｍｂｅＣ，ＢｕｒｔｏｎＣＪ，ＤｕｆｏｕｒｃｏＰ＇ｅｔａ１．Ｈｙｐｏｘｉａｉｎｄｕｃｅｓｉｎｔｅｒｃｅｌｌｕｌａｒａｄｈｅｓｉｏｎｍｏｌｅｃｕｌｅ一１３０．Ｈａｕｇｈｔｏｎｃｕｌｔｕｒｅｄｈｕｍａｎｔｕｂｕｌａｒｃｅｌｌｓ．ＫｉｄｎｅｙＩｎｔ，１９９７，５１：１７０３－１７０９ＷＨ，ＭａｎｓｏｕｒＭ，ＲｏｔｈｌｅｉｎＲ，ｅｔａ１．Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓｉｎｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇｉｎｔｅｒｃｅｌｌｕｌａｒａｄｈｅｓｉｏｎｍｏｌｅｃｕｌｅ一１ａｎｄＬ．ｓｅｌｅｃｔｉｎ：ｆｕｒｔｈｅｒｅｖｉｄｅｎｃｅｆｏｒｃｈｉｒｏｎｉｃｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎｉｓｃｈｅｍｉｃｈｅａｒｔｄｉｓｅａｓｅ．ＡｍＨｅａｒｔＪ，１９９６，１３２：１－８３１．刘成玉，曲彦，谭润鸾．高血压病人白细胞流变性与细胞粘附分子表达的变化．高血压杂志，１９９８，６：２７—２９３２．龚侃，杨美英，杨守海，等．老年高血压病患者白细胞流变性和细胞粘附分子表达的变化．中国动脉硬化杂志，１９９９，７：２３５．２３７３３．ＯｈｇａＥ，ＭａｔｓｕｓｅＴ．Ｔｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎａｄｈｅｓｉｏｎｍｏｌｅｃｕｌｅｓａｎｄｈｙｐｏｘｉａ．ＮｉｐｐｏｎＲｉｎｓｈｏ，２０００，５８：１５８７—１５９１３４．ＳｃｈｌｅｉｆｆｅｎｂａｕｍＢＥ，ＳｐｅｒｔｉｎｉＯ，ＴｅｄｄｅｒＴＦ’ｅｔａ１．ＳｏｌｕｂｌｅＬ—ｓｅｌｅｃｔｉｎｉｓｐｒｅｓｅｎｔｉｎｈｕｍａｎｐｌａｓｍａａｔ１１９：２２９—２３８ｈｉ曲ｌｅｖｅｌａｎｄｒｅｔａｉｎｓｆｕｎｃｔｉｏｎａｌａｃｔｉｖｉｔｙ．ＪＣｅｌｌＢｉｏｌ，１９９２，５３山东大学博士学位论文第三部分阻塞性睡眠呼吸暂停综合征合并高血压患者睡眠结构分析与血清内皮素．１水平的测定前言ｓｌｅｅｐａｐｎｅａ阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＯＳＡＳ）又称阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｓｌｅｅｐａｐｎｅａ—ｈｙｐｏｐｎｅａｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＯＳＡＨＳ）是指睡眠时上气道塌陷阻塞引起的呼吸紊乱，包括阻塞性呼吸暂停及阻塞性低通气，伴有打鼾、睡眠结构紊乱，频繁发生血氧饱和度下降、白天嗜睡等病症。其特点是鼻和口腔无气流，但胸腹式呼吸仍然存在。严重程度必须达到在夜间７小时睡眠内至少有３０次呼吸暂停和低通气，每次呼吸暂停和（或）低通气至少持续１０秒以上，或呼吸紊乱指数（每小时呼吸紊乱平均次数，即每小时呼吸暂停＋低通气平均次数）（ａｐｎｅａ十ｈｙｐｏｐｎｅａｉｎｄｅｘ，ＡＨＩ）大于５次。ＯＳＡＳ是最常见、危害严重的一种睡眠呼吸暂停低通气综合征。其发病率有逐渐增加的趋势。一般在成年人的发病率为２％．４％…２１。ＯＳＡＳ主要的临床症状为白天嗜睡、乏力、记忆力下降、注意力不集中、工作效率下降、晨起头痛、头昏、性格急噪、口干、性功能减退、夜尿增多、睡眠时间歇性打鼾、呼吸暂停与憋气等，严重者能憋醒。其常见的并发症为高血压、肺动脉高压、冠心病、脑卒中、糖尿病、心律失常、甚至猝死。伴发并发症时ＯＳＡＳ患者的症状和体症常以并发症为主要表现形式［３】。与ＯＳＡＳ有关的两大健康问题是：①长期睡眠不连续的神经、精神性后果，表现为抑郁，认识功能障碍，职业、家庭与社会生活的混乱，及注意力不集中而发生的交通与工业意外；②长期睡眠时通气不足的心血管后果，包括高血压病、肺动脉高压、充血性心力衰竭、冠心病、心肌梗塞及中风。许多研究认为ＯＳＡ是于年龄、肥胖、吸烟等因素引起高血压病的危险因子之一ｆ４’５］ｏＯＳＡＳ与高血压具有很强的相关性，国内外流行病学研究表明，至少３０％一５０％的高血压患者有阻塞性睡眠呼吸暂停（ＯＳＡ）【６７１，４５％一９０％１拘ＯＳＡＳ病人伴有高血压［８－１２１。尽管这～事实被多数人所接受，但关于ＯＳＡＳ导致高血压病发病率增高的原因尚不明确，ＯＳＡＳ合并高血压的病理生理机制目前尚未完全阐明。也许正因为其发病机制的不明确，导致这部分高血压患者成为常规抗高血压药物不易控制的的难治性病例‘１３１，并且表现出对通过持山东大学博士学位论文续性正压通气辅助呼吸或手术治疗睡眠呼吸暂停的良好依从性【１４’”１。近几年对ＯＳＡＳ相关高血压的发病进行了一些研究，有报道认为反复呼吸暂停使动脉血氧饱和度下降，导致交感神经系统活动增强引起高血压［１６３；也有研究认为在ＯＳＡＳ患者，夜间血压变化的正常规律消失，引起的是不同程度的夜间血压升高，可能与慢性长期夜间反复发作的低氧血症和高碳酸血症、显著的胸内压变化、频繁的唤醒反应和睡眠结构紊乱有关‘”】。人类睡眠根据脑电波、眼动图和肌电图等指标的特点主要分为非快动眼（ＮＲＥＭ）睡眠和快动眼（ＲＥＭ）睡眠。ＮＲＥＭ睡眠依睡眠深度可分为Ｉ一Ⅳ期。目前，学者们用睡眠结构来表示睡眠的各个阶段及相互关系。２０．５０岁正常成年人各睡眠阶段占总睡眠时间的比例大致为Ｉ期占５％一ｌＯ％，ＩＩ期占５０％，Ｉｌｌ＋Ｉｖ期占１０％一２０％。ＲＥＭ睡眠占２０％．２５％。有研究表明ＯＳＡＳ患者有明显的睡眠结构紊乱，各期睡眠所占比例严重失调，睡眠周期不全，睡眠极不稳定，其浅睡眠（Ｉ期）占整夜睡眠时间明显增长，可达６０％以上，而深睡眠（ＩＩＩ＋Ⅳ期）所占比例很少，甚至不到１％，醒觉时间明显增加，浅睡眠增加、深睡眠减少有一个从正常一单纯鼾症一ＯＳＡＳ患者逐渐加重的过程”…。ＯＳＡＳ患者睡眠转换次数增加，且与病情有关，主要是由于呼吸暂停引起的入睡后醒觉或由深睡眠转为浅睡眠的增加，睡眠的连续性对维持脑功能十分重要，ＯＳＡＳ病人脑功能及植物神经系统障碍主要不是由于单纯睡眠时间的缺乏，而是与睡眠连续性破坏有关。慢波睡眠的缺乏可引起脑功能的损害和植物神经系统功能紊乱，ＯＳＡＳ病人慢波睡眠（ＮＲＥＭ睡眠的ＩＨ＋Ⅳ期）占总睡眠时删的比例明显减少且与病情有关；快波睡眠（ＮＲＥＭ睡眠的Ｉ、ＩＩ期和ＲＥＭ睡眠）所占的比例随病情的加重而增加，表明其睡眠质量的下降‘１９１。王广发等㈣认为，ＯＳＡＳ对睡眠的影响主要表现在慢波睡眠减少、觉醒次数和快波睡眠的增加，而对ＲＥＭ睡眠影响不大。正常人和无ＯＳＡＳ的高血压患者（无论治疗与否），夜间睡眠时血压较醒时缓慢下降５％－２０％，清醒时又恢复到自昼水平【２”。而在ＯＳＡＳ患者，无论是否伴有高血压，睡眠时血压变化的正常规律消失，夜问血压曲线呈非勺型，引起不同程度的夜间血压升高【２２２”。由于呼吸暂停引起的低氧血症是否是引起夜间血压增高的主要原因目前还有争议，有研究认为呼吸暂停引起的唤醒和睡眠结构改变是引起夜间血压增高的更主要原因１２４１。阻塞性睡眠呼吸暂停的末期可导致皮层唤醒，通常伴随着迷走神经活动的降低和心率的增加，与之对比，交感神经系统被低氧血症、呼吸性酸中毒及皮层唤醒所激活，可能对呼吸暂停后的心率及血压迅速增高有作用，中枢神经系统唤醒反应导致山东大学博士学位论文交感神经活性增加，呼吸暂停时由于低氧血症和高碳酸血症引起自主神经紧张性的改变，以及胸内负压的变化亦可通过植物神经系统发生心血管反应，包括血压升高㈣。Ｙｏｏｎ等㈤观察了ＯＳＡＳ患者睡眠中血压的反应，并比较唤醒程度、最低血氧饱和度及呼吸紊乱持续时间对夜间血压的影响，认为反复唤醒引起的交感神经活性增高是引起呼吸暂停后血压升高的主要原因，而不是低氧血症引起血压升高。［２７】等观察了高血压病合并ＯＳＡ的血压昼夜节律变化，结果合并中重度ＯＳＡ者６９．４％昼夜血压曲线呈非勺型，其发生频率较其它各组显著增高，ＩＩＩ一Ⅳ期非快速动眼睡眠（ＮＳＥＭ）和快速动眼睡眠（ＲＥＭ）时间占总睡眠时间比率显著低于其它各组，ＡＨＩ与ＩＩＩ一Ⅳ期和ＲＥＭ期睡眠呈负相关，认为呼吸暂停的严重程度和睡眠结构的破坏与血压昼夜节律变化明显相关。呼吸暂停引起的主要后果就是低氧血症、高碳酸血症和ｐＨ值失代偿，这些因素通过刺激中枢和外周化学感受器，兴奋交感神经系统，引起心率增加、心肌收缩力增加、心输出量增加、全身血管阻力增加，导致夜间及醒后血压升高，低氧一化学感受器－交感神经活化链的最终环节可能是激活某些内生血管活性肽，内皮素可能是其中之一，内皮素具有强烈的收缩血管和有丝原的功能，其急性作用使血管收缩，慢性作用可使平滑肌肥厚，导致更持久的高血压状态盼２９１。内皮素．１（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ—ｌ，ＥＴ一１）是由血管内皮细胞合成和分泌，具有强烈的收缩血管作用，它引起动脉、静脉血管收缩，其作用强烈而持久，在高血压、心衰和肾脏疾病的发病中起一定作用。慈书平等１３０１研究睡眠呼吸暂停对血压昼夜节律和内皮素的影响，发现不管有无高血压的ＳＡＳ患者，多数血压昼夜节律消失，血浆ＥＴ－１水平也明显高于单纯高血压与正常对照，认为ＳＡＳ患者因夜间周期性缺氧和神经内分泌异常，激活内皮素等升压物质，使血压升高，并加重对靶器官的损害，ＳＡＳ患者由于低氧血症、肺动脉高压、微循环改变等因素使内皮细胞受损，内皮素释放增多，血压升高。内皮素增高与动态血压呈显著正相关。Ｓａａｒｅｌａｉｎｅｎ等【ｊ“检测了血压正常和合并高血压的ＯＳＡ患者的血浆ＥＴ一１水平，结果不管是血压正常还是合并高血压的ＯＳＡ患者的血浆ＥＴ．１水平均明显升高，部分患者经３个月ＣＰＡＰ治疗，ＥＴ－１水平未见下降。Ｐｈｉｌｌｉｐｓ等【３２】对严重的ＯＳＡ患者动态观察了整夜血压与ＥＴ．１的变化以及经ＣＰＡＰ治疗后的变化，结果发现平均动脉血压与ＥＴ一１含量在未经治疗的呼吸暂停发作４小时后明显升高，在经过ＣＰＡＰ治疗５小时后平均动脉血压与ＥＴ．１含量又下降到睡前的水平，ＥＴ—ｌ的变化与平均动脉血压的变化以及血氧饱和度的变化具有明显相关性，在对照山东大学博士学位论文组相似时间观察的血压的变化与在ＯＳＡ患者完全相反，而ＥＴ—ｌ水平保持不变。认为间歇性低氧血症可直接刺激ＥＴ．１的产生。内皮素作为强烈的血管收缩因子与有丝原作用增加ＯＳＡＳ患者发生高血压及其他心血管疾病的危险性。Ｋａｎａｇｙ等［３３】等通过动物实验研究了内皮素在间歇性缺氧诱导的高血压发病中的作用，结果造成间歇性低氧及高碳酸血症的大白鼠在第１１天平均动脉压明显升高，而ＥＴ一１含量于实验的第５天和第１１天明显高于实验开始以及相应对照组，说明间断性低氧血症诱发ＥＴ—１分泌，过多的ＥＴ—ｌ可能在高血压的发病中起一定作用。也有学者通过动物实验研究认为ＯＳＡ周期性低血氧与睡眠结构紊乱的主要睡眠后果睡眠剥夺可引起血浆内皮素水平的升高［３４】。但也有的研究得出相反结果，认为ＯＳＡＳ患者与健康对照血浆内皮素水平无明显差异【３５】。为此我们结合临床特点和多导睡眠监测结果主要包括睡眠结构、微觉醒、呼吸事件、减血氧、总呼吸暂停时间分析ＯＳＡＳ高血压发病相关因素；同时测定了ＯＳＡＳ合并高血压及ＯＳＡＳ血压正常患者血清内皮素．１水平，以探讨内皮素在ＯＳＡＳ合并高血压发病机制中的作用。资料与方法一、研究对象１．ＯＳＡＳ血压正常组：３０例患者均经临床检查及ＰＳＧ监测，根据阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊断依据和疗效评定标准暨悬雍垂腭咽成形术适应症（杭州）【３６】制订的标准诊断ＯＳＡＳ，排除心、脑、肾及肝脏等器官的器质性病变，睡前及晨起后血压均在正常范围。其中男性２８例，女性２例；年龄２５—５７岁，平均４１．２岁；体重指数２３．３６ｋｇ／ｍ２，平均２８．９士３．６９ｋｇ／ｍ２。２．ＯＳＡＳ合并高血压组：以１９９９年《中国高血压防治指南》［３７１高血压定义，即：未服抗高血压药的情况下，收缩压≥１４０ｍｍＨｇ和（或）舒张压＞，９０ｍｍＨｇ。诊断高血压，排除肾原性、内分泌性等继发性高血压。同时符台ＯＳＡＳ诊断标准。随机选择３０例，其中男性２８例，女性２例，年龄２８．６７岁，平均４４．６岁，体重指数２２．３６ｋｇ／ｍ２，平均２９．７４－４．１ｋｇ／ｍ２。３・正常对照组：３０例正常对照为自述及家人证实无打鼾、无夜间憋气、晨起无头痛、头昏、乏力、困倦等症状血压正常，排除其它心血管疾病及全身器质性病变，同时家族中也无ＯＳＡＳ及高血压病患者的健康查体者，其中男性山东大学博士学位论文２６例，女性４例；年龄２５．６１岁，平均４５．２岁；体重指数２２—３２ｋｇ／ｍ２，平均２６．９４－２．７９ｋｇ／ｍ２。４．单纯鼾症对照组：在睡眠中心监测以打鼾为主要症状，无白天嗜睡、疲乏，ＰＳＧ监测ＡＨＩ＜５次，且排除高血压及其它心血管疾病，无全身器质性病变的单纯鼾症患者，１０例作为睡眠分析的对照组。男性８例，女性２例；年龄２０—５２，平均３７．７岁；体重指数２０．３０ｋｇ／ｍ２，平均２５．６二、睡眠监测４－２．３７ｋｇ／ｍ２。三、血浆内皮素一１含量测定１．２．四、统计学方法：用ＳＡＳ统计分析软件，计量资料的分析使用ｔ检验，相关分监测采用美国Ｎｅｕｒｏｔｒｏｎｉｃｋ公司生产的３２导ＰＳＧ监测仪。软件为Ｐｏｌｙｓｍｉｔｈ睡眠分析软件，多导睡眠图（ｐｏｌｙｓｏｍａｏｇｒａｍ）根据Ｒｅｃｈｔｓｃｈａｆｆｅｎ＆Ｋａｌｅｓ的标准判断患者的醒觉时间、睡眠时间及睡眠时相‘弼】。监测项目包括脑电图、颌下肌电图、眼动电图、鼻口气流、胸腹运动、血氧饱和度、心电图、腿动、体位、鼾声ＩＯ项指标。鼻口气流采用－－十ＬＩ热敏感受器（ｔｒｉｐｌｅｔｈｅｒｍｏｍｅｔｅｒ），胸腹动度使用胸腹张力仪（ｔｈｏｒａｃｉｃ／ａｂｄｏｍｉｎａｌｓｔｒａｉｎｇａｕｇｅｓ），血氧饱和度使用脉冲式血氧仪，体位使用ｐｒｏ—ＴｅｃｈＳｅｒｖｉｃｅｓ公司制造的ＳＰＩ睡眠传感器。所有受检者监测当日禁用镇静剂、咖啡及抗高血压药，监测当晚９时进入睡眠监测室，静卧２０分钟后测左臂血压，此为睡前血压，均完成一夜７小时以上的睡眠监测后，监测完毕起床前再测左臂血压，此为睡醒后血压。研究对象的监测数据分析均由作者完成，以确保信号及分析标准的一致性。标本采集ＯＳＡＳ合并高血压患者与ＯＳＡＳ血压正常患者均于睡眠监测后的当天８时到８时３０分之间采空腹肘静脉血，其他研究对象也于清晨８时到８时３０分之间采空腹肘静脉血，待凝后分离血清，置于一８０＂Ｃ冰箱中保存备用。测定方法用内皮索一１酶免疫测定试剂盒（Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ．１ＥｎｚｙｍｅＩｍｍｕｎｏａｓｓａｙＫｉｔ）测定血清中内皮素．１的浓度，所用内皮素．１酶免疫测定试剂盒为美国ＣａｙｍａｎＣｈｅｍｉｃａｌ公司生产，购于上海太阳生物技术有限公司。标本处理，测定步骤和含量计算均按内皮素一ｌ酶免疫测定试剂盒说明书的操作规程进行。析采用直线相关分析。Ｐ＜０．０５为差异有显著性。ＳＲ结果一０ＳＡＳ合并高血压组与ＯＳＡＳ血压正常组睡眠结构分析１ＯＳＡＳ合并高血压组与ＯＳＡＳ血压正常组各期睡眠所占时间百分比表１ＯＳＡＳ患者各期睡眠所占时间百分比（％）（；±ｓ）注：ＯＳＡＳ＋ＨＴ：代表ＯＳＡＳ合并高血压组：ＯＳＡＳ：代表０ＳＡＳ血压正常组＊ＯＳＡＳ合并高血压组、ＯＳＡＳ血压正常组与鼾症对照组比较Ｐ＜０．０１由表１可见，ＯＳＡＳ合并高血压组及ＯＳＡＳ血压正常组与鼾症对照组比较觉醒时间明显增多，浅睡眠（１期）明显增多，中度睡眠（２期）明显减少（Ｐ＜０．０１）；深度睡眠（３＋４期）及ＲＥＭ睡眠虽然与鼾症患者无明显差异，但比正常人明显减少：而ＯＳＡＳ合并高血压组与ＯＳＡＳ血压正常组比较觉醒时间及各期睡眠均无明显差异；说明ＯＳＡＳ患者无论是否合并高血压存在着明显的睡眠结构紊乱，浅睡眠（１期）明显增多，中度睡眠（２期）明显减少，深度睡眠（３＋４期）明显缺乏，并有明显增多的觉醒时间。图１是一例ＯＳＡＳ合并高血压患者，图２是一例ＯＳＡＳ血压正常患者的睡眠结构图。由图可见，其睡眠分期大部分为１期，而２期及ＲＥＭ睡眠很少，３期及４期睡眠几乎没有，全夜睡眠不断有醒觉出现打断起连续的睡眠进程。图３是一例单纯鼾症患者的睡眠结构图，以２期中度睡眠为主，有一定的深度（３＋４期）及ＲＥＭ睡眠，浅睡眠（１期）较ＯＳＡＳ患者明显减少，但与正常睡眠比较也有一定的异常。图１一例ＯＳＡＳ合并高血压患者的睡眠结构图图２一例ＯＳＡＳ血压正常患者的睡眠结构图图３一例单纯鼾症患者的睡眠结构图２．ＯＳＡＳ合并高血压组与ＯＳＡＳ血压正常组睡眠中微觉醒发生情况表２分组ＯＳＡＳ患者睡眠中微觉醒发生情况比较（次，１１；；±ｓ）总的ＭＩ伴ＲＤＩ的ＭＩ伴腿动的ＭＩ白发性ＭＩＯＳＡＳ＋ＨＴ（ｎ＝３０）ＯＳＡＳ５９．２９±２１．７６＊４７．４２±２５．１８＋６５２．５８±１６．６７＊３０．７５±１６．０９＊２２．３８±７．８２１．２１±０．９ｌ１４．１９±１１．３０＊１９．６４±９．０４＋９．５５±７．３６８．５９±７．７８１４．４８±６．３４（ｎ＝３０）鼾症组（ｎ＝１０）７．８４±３．０３注：ＯＳＡＳ＋ＨＴ．＂代表ＯＳＡＳ合并高血压组；ＯＳＡＳ：代表ＯＳＡＳ血压正常组Ｍｈ代表微觉醒指数：ＲＤＩ：代表呼吸紊乱指数＋ＯＳＡＳ合并高血压组、ＯＳＡＳ血压正常组与鼾症对照组比较Ｐ＜０．０１６ＯＳＡＳ合并高血压组与ＯＳＡＳ血压正常组比较Ｐ＜０．０ｌ６０山东大学博士学位论文由表２可见，ＯＳＡＳ患者（无论是否合并高血压）比单纯鼾症总的微觉醒指数、伴呼吸紊乱的微觉醒指数、伴腿动的微觉醒指数都有明显的增多（Ｐ＜０．０１）：ＯＳＡＳ合并高血压组与ＯＳＡＳ血压正常组比较，伴呼吸紊乱的微觉醒明显增多（Ｐ＜０．０１），其余两组之间无明显差异。图４，５是一例ＯＳＡＳ合并高血压患者及一例ＯＳＡＳ血压正常患者的微觉醒及其相应的呼吸事件和腿动情况，由图可见，ＯＳＡＳ患者微觉醒发生频繁的时候，也正是呼吸事件多发及腿动多发的时候，特别是合并高血压患者伴随呼吸暂停和低通气的微觉醒明显增多，显然是上呼吸道阻塞所致的呼吸紊乱导致了减血氧，后者又引起患者频繁的微觉醒，以缓解上呼吸道的阻塞，ＯＳＡＳ患者在每夜的睡眠中都经历了无数次这样的过程，很难得到充分的体力及精力上的恢复。图６为一例单纯鼾症患者的微觉醒及相应的呼吸事件及腿动情况，微觉醒相对较少，且多为自发性的。图４一例ＯＳＡＳ合并高血压患者的微觉醒及相关呼吸事件图５一例ＯＳＡＳ血压正常患者的微觉醒及相关呼吸事件图６一例单纯鼾症患者的微觉醒及相关呼吸事件６山东大学博卜学位论文二．ＯＳＡＳ合并高血压组与ＯＳＡＳ血压正常组ＡＨＩ、血氧饱和度指标比较１．ＯＳＡＳ合并高血压组与ＯＳＡＳ血压正常组ＡＨＩ比较表３ＯＳＡＳ合并高血压组与ＯＳＡＳ血压正常组呼吸事件比较（次／１１；；±ｓ）注：ＯＳＡＳ＋ＨＴ：代表ＯＳＡＳ合并高血压组；ＯＳＡＳ：代表ＯＳＡＳ血压正常组ＡＨＩ：呼吸暂停低通气指数，ＡＩ：呼吸暂停指数，ＨＩ：低通气指数由表３可见，两组ＯＳＡＳ患者的呼吸紊乱指数（呼吸暂停低通气指数）及低通气指数无明显差异（Ｐ＞Ｏ．０５），但呼吸暂停指数ＯＳＡＳ合并高血压组高于ＯＳＡＳ血压正常组（Ｐ＜０．０５），说明合并高血压者相对病情较重一些。图７，８，９分别是一例ＯＳＡＳ合并高血压患者、～例ＯＳＡＳ血压正常患者及一例单纯鼾症患者的呼吸事件发生情况图，合并高血压者有明显多的呼吸暂停发生。图７一例ＯＳＡＳ合并高血压患者的呼吸事件图８一例ＯＳＡＳ血压正常患者的呼吸事件山东人学博士学位论文图９一例单纯鼾症患者的呼吸事件表４分组ＯＳＡＳ合并高血压组与ＯＳＡＳ血压正常组呼吸暂停时间比较（；±，）呼吸暂停时间占睡眠时间百分比（％）最长呼吸暂停时间（ｓ）３７．７６士９．４７３２．２３士９５６５６．５０：ｔ：２１．４１５２．７５＋１９．２５ＯＳＡＳ＋ＨＴ０＝３０）ＯＳＡｆ月＝３０）尸值注：ＯＳＡＳ＋ＨＴ：＜０，０５＞Ｏ．０５代表ＯＳＡＳ合并高血压组；ＯＳＡＳ：代表ＯＳＡＳ血压正常组：由表４可见，ＯＳＡＳ合并高血压组比ＯＳＡＳ血压正常组睡眠呼吸暂停时间占总睡眠时间的比例明显增大（Ｐ＜０．０５），而最长呼吸暂停时间两组之间无明显差异。３ＯＳＡＳ合并高ｍ压组与ＯＳＡＳ血压正常组减血氧情况比较表５ＯＳＡＳ合并高血压组与ＯＳＡＳ血压正常组减血氧情况比较（；ｚＸｌｈ：；±ｊ）ｒＨ＝３０）０ＳＡ２４７．２１士２１３．０６７０．９１土９０．１１２１．３１士１５．２７（Ｈ＝３０）ＪＤ值＞Ｏ．０５＞０．０５＜Ｏ．０５一注由表５可见，ＯＳＡＳ合并高血压组血氧饱和度下降＜９０％，＜８０％的次数与山东大学博士学位论文ＯＳＡＳ血压正常组无明显差异（Ｐ＞Ｏ．０５）：而下降＜７０％的次数明显高于ＯＳＡＳ血压正常组（Ｐ＜０．０５）。图１０，１１，１２分别是一例ＯＳＡＳ合并高血压患者、一例ＯＳＡＳ血压正常患者及一例单纯鼾症患者的血氧饱和度下降情况图，合并高血压者血氧下降更明显，单纯鼾症无血氧下降发生。图ｌＯ一例ＯＳＡＳ合并高血压患者的减血氧情况图１１一例ＯＳＡＳ血压正常患者的减血氧情况图１２一例单纯鼾症患者的减血氧情况三．ＯＳＡＳ合并高血压组与ＯＳＡＳ血压正常组血清ＥＴ一１含量分析１．ＯＳＡＳ合并高血压组与ＯＳＡＳ血压正常组血清ＥＴ．１含量变化见表６。山东大学博士学位论文表６ＯＳＡＳ合并高血压组与ＯＳＡＳ血压正常组血清ＥＴ。１含量（：±ｓ）分组内皮素一ｌ（ｐｇ／ｍ１）４２．４８士８．３９＋ｏＯＳＡＳ＋ＨＴ∞＝３０）ＯＳＡ３８．６３：Ｍ．６７＊３３．１０士５．４２ｆＨ＝３０）正常对照（Ｈ＝３０）注：ＯＳＡＳ＋ＨＴ：４代表ＯＳＡＳ合并高血压组：ＯＳＡＳ：代表ＯＳＡＳ血压正常组；ＯＳＡＳ合并高血压组、ＯＳＡＳ血压正常组与正常对照组比较Ｐ＜０．０１ＯＳＡＳ合并高血压组与ＯＳＡＳ血压正常组比较Ｐ＜０．０５６由表６可见，ＯＳＡＳ合并高血压与ＯＳＡＳ血压正常组血清内皮素．１含量明显高于正常对照组（Ｐ＜Ｏ．ＯＩ）；同时ＯＳＡＳ合并高血压组与ＯＳＡＳ血压正常组比较血清内皮素一１含量也明显增高（Ｐ＜Ｏ．０５）。２．ＯＳＡＳ患者临床和ＰＳＧ主要指标与血清内皮素．１水平的相关性对全部６０例ＯＳＡＳ患者（包括高血压及血压正常组）的年龄、ＢＭＩ、ＡＨＩ、最低血氧饱和度及微觉醒指数与血清内皮素．１水平进行直线相关分析，所得相关系数见表７。表７全部ＯＳＡＳ患者临床和ＰＳＧ主要指标与血清内皮素．１水平的相关系数内皮素一１年龄０．１９０——ＢＭｌＡＨｌ０．１２００．３３４＊＊．Ｏ．２３０＊０．１００最低血氧饱和度微觉醒指数＋Ｐ＜０．０５＋＋Ｐ＜０．０ｌ经统计学处理血清内皮素一１水平与ＡＨＩ呈明显的正相关（ｐ＜ｏ．０１），与最低血氧饱和度呈明显的负相关（Ｐ＜０．０５），与其它各项指标无明显相关关系。山东大学博士学位论文讨论ＯＳＡＳ是最常见、危害严重的一种睡眠呼吸暂停低通气综合征。其发病率有逐渐增高的趋势。一般在成年人的发病率为２％．４％Ｉ“”。ＯＳＡＳ主要的临床症状包括白天嗜睡、乏力、记忆力下降、注意力不集中、工作效率下降、晨起头痛、头昏、性情急噪、口干、性功能减退、夜尿增多、睡眠时间间歇性打鼾、呼吸暂停与憋气等。ＯＳＡＳ对身体健康影响最大的两个问题是：①长期睡眠不连续，睡眠剥夺以及血氧饱和度下降、二氧化碳饱和度升高造成脑缺氧和脑功能紊乱引起的神经精神性后果，表现为抑郁，烦躁，认识功能障碍，职业、家庭与社会生活的混乱，及注意力不集中而发生的交通与工业意外。②长期睡眠时通气不足的心血管后果，包括高血压、肺高压、充血性心力衰竭、冠心病、心肌梗塞及中风。国外流行病学研究表明，ＯＳＡＳ与高血压具有很强的相关性，至少３０％一５０％的高血压患者有阻塞性睡眠呼吸暂停（ＯＳＡ）哪】，４５％一９０％的ＯＳＡＳ病人伴有高血压【８‘１“。ＯＳＡ是于年龄、肥胖、吸烟等因素引起高血压病的危险因子之一【４。】。尽管这一事实被多数人所接受，但两者的直接关系以及ＯＳＡＳ发生高血压的病理生理机制目前尚未完全阐明。也许正因为其发病机制的不明确，导致这部分高血压患者成为常规抗高血压药物不易控制的难治性病例【１３】，并且表现出对通过持续性正压通气辅助呼吸或手术治疗睡眠呼吸暂停的良好依从性［１４，１５】。近年对ＯＳＡＳ相关高血压的发病进行了一些研究，包括ＯＳＡＳ睡眠结构紊乱，微觉醒㈣，交感神经系统活动增强【１６】，内皮素产生过多㈣等。一．ＯＳＡＳ及ＯＳＡＳ合并高血压与睡眠结构紊乱在临床上ＯＳＡＳ患者常见的主诉有白天嗜睡、困倦、乏力、头痛、记忆力下降、注意力不集中、精神萎靡等，而ＯＳＡＳ合并高血压患者常常有更严重的白天症状，虽然这些症状很难量化并加以客观记录，但困扰患者并促使患者来就医的往往正是这些白天的症状。有许多患者以严重的打鼾，呼吸暂停、憋气、以及晨起头痛、疲乏就诊检查发现有严重的高血压。本研究３０例ＯＳＡＳ合并高血压患者及３０例ＯＳＡＳ血压正常患者均有不同程度的以上这些白天症状，通过ＰＳＧ监测，发现ＯＳＡＳ合并高血压患者及ＯＳＡＳ血压正常患者有明显的睡眠结构紊乱、各期睡眠所占比例严重失调、睡眠周期不全，是极不稳定的睡眠。其中ＯＳＡＳ合并高血压组浅睡眠（Ｉ期）占整夜睡眠时间的６２．１２％±１７．８９％。深睡眠（ＩＨ＋Ｎ期）明显减少，仅占１．６７％±３．８４％，醒觉时间明显增加。ＯＳＡＳ血压山东大学博十学位论文正常组浅睡眠（Ｉ期）占整夜睡眠时间的５７．２１％±２１．１０％，深睡眠（ＩＩＩ＋ＩＶ期）明显减少，仅占２．５９％±２．９５％，醒觉时间明显增加。与单纯鼾症及正常人相比浅睡眠明显增加、深睡眠明显减少。但两组ＯＳＡＳ睡眠结构紊乱无明显差异。人类睡眠根据脑电波、眼动图和肌电图等指标的特点主要分为非快动眼（ＮＲＥＭ）睡眠和快动眼（ＲＥＭ）睡眠。ＮＲＥＭ睡眠依睡眠深度可分为Ｉ一Ⅳ期。目前，学者们用睡眠结构来表示睡眠的各个阶段及相互关系。２０一５０岁正常成年人人各睡眠阶段占总睡眠时间的比例大致为Ｉ期占５％．１０％，ＩＩ期占５０％，ＩＩＩ＋ＩＶ期占１０％一２０％。ＲＥＭ睡眠占２０％一２５％。有研究表明ＯＳＡＳ患者有明显的睡眠结构紊乱，各期睡眠所占比例严重失调，睡眠周期不全，睡眠极不稳定，其浅睡眠（Ｉ期）占整夜睡眠时间明显增长，可达６０％以上，而深睡眠（ＩＩＩ＋ＩＶ期）所占比例很少，甚至不到１％，醒觉时间明显增加，浅睡眠增加、深睡眠减少有一个从正常一单纯鼾症一ＯＳＡＳ患者逐渐加重的过程［１”。ＯＳＡＳ患者睡眠转换次数增加，且与病情有关，主要是由于呼吸暂停引起的入睡后醒觉或由深睡眠转为浅睡眠的增加。睡眠的连续性对维持脑功能十分重要，ＯＳＡＳ病人脑功能及植物神经系统障碍主要不是由于单纯睡眠时间的缺乏，而是与睡眠连续性破坏有关。慢波睡眠的缺乏可引起脑功能的损害和植物神经系统功能紊乱，ＯＳＡＳ病人慢波睡眠（ＮＲＥＭ睡眠的ＩＩＩ＋Ⅳ期）占总睡眠时间的比例明显减少且与病情有关；快波睡眠（ＮＲＥＭ睡眠的Ｉ、ＩＩ期和ＲＥＭ睡眠）所占的比例随病情的加重而增加，表明其睡眠质量的下降【１９１。王广发等‘２０３认为ＯＳＡＳ对睡眠的影响主要表现在慢波睡眠减少、觉醒次数和快波睡眠的增加，而对ＲＥＭ睡眠影响不大。正常人和无ＯＳＡＳ的高血压患者（无论治疗与否），夜间睡眠时血压较醒时缓慢下降５％一２０％，清醒时又恢复到白昼水平［２”。而在ＯＳＡＳ患者，无论是否伴有高血压，睡眠时血压变化的规律消失，夜间血压曲线呈非勺型，引起不同程度的夜间血压升高‘２２’“Ｊ。为探讨ＯＳＡＳ患者夜间血压增高的相关因素，许多作者进行了这方面的研究，结果也不一致，有研究发现夜间高血压与低氧血症和呼吸暂停时间有关，与呼吸暂停指数（ＡＩ）无相关性，说明低氧血症和呼吸暂停时间长短在ＯＳＡＳ患者夜间血压增高上起一定作用，而呼吸暂停次数多少不是引起其血压增高的直接原因口”。本研究发现ＯＳＡＳ合并高血压患者与血压正常的ＯＳＡＳ患者相比在呼吸暂停指数、低于７０％的血氧饱和度的发生次数、呼吸暂停时间占总睡眠时间的百分比等几项指标方面有明显差异，合并高血压者病情明显加重。但睡眠结构紊乱方面合并高血压者并没有特异性改变。Ｍｅｎｄｅｌｓｏｎ等［ａ０１研究表明睡眠山东大学博士学位论文时最低血氧饱和度与清醒时舒张压相关，没有提及与收缩压的相关情况：Ｓｈｅｐａｒｄ等［４１１测量１０例ＯＳＡＳ患者平均动脉压，也提到了血压增高与血氧饱和度的相关性。李莉等‘４２Ｉ研究了睡眠呼吸暂停综合征（ＳＡＳ）对２４ｈ血压的影响，以ＡＨＩ为标准分为正常、轻度ＳＡＳ和中重度ＳＡＳ三组，比较ＡＨＩ与２４ｈ血压参数的关系，结果ＡＨＩ与白天血压、夜间血压及夜间血压下降百分数显著相关，ＡＨＩ增加，白天血压升高，夜间血压下降百分数减少。但由于呼吸暂停引起的低氧血症是否是引起夜间血压增高的主要原因，目前还有争议，有研究认为呼吸暂停引起的唤醒和睡眠结构改变是引起夜间血压增高的更主要原因［２”。‘２７】等观察了高血压病合并ＯＳＡ的血压昼夜节律变化，结果合并中重度ＯＳＡ者６９４％昼夜血压曲线呈非勺型，其发生频率较其它各组显著增高，ＩＩＩ一Ⅳ期非快速动眼睡眠（ＮＲＥＭ）和快速动眼睡眠（ＲＥＭ）时间占总睡眠时间比率显著低于其它各组，ＡＨ［与ＩＩＩ．Ｉｖ期和ＲＥＭ期睡眠呈负相关，认为呼吸暂停的严重程度和睡眠结构的破坏与血压昼夜节律变化明显相关。为此，有人分别对ＯＳＡＳ患者进行吸氧或进行经鼻持续性正压通气（ＣＰＡＰ）治疗，观察在消除低氧血症或呼吸暂停情况下的血压变化情况以及其治疗效果，结果显示ＯＳＡＳ患者经吸氧治疗，低氧血症改善后夜间血压波动仍存在，高血压未得到纠正，而经鼻ＣＰＡＰ治疗、呼吸暂停被拮抗后，ＯＳＡＳ患者夜间血压波动消失。提示低氧血症在ＯＳＡＳ患者夜问血压增高机制上不起主要作用［３９】。Ａｌｉ等ｆ４３１用多元线性回归分析研究表明，呼吸暂停过程和脉率变化是决定血压增高的主要因素，经鼻ＣＰＡＰ治疗能减少ＯＳＡ患者血压波动，但不能降低平均血压。Ｓｆｏｒｚａ等【４４１发现ＣＰＡＰ可迅速降低收缩压，但在ＮＲＥＭ、ＲＥＭ期均不能降低舒张压。睡眠生理研究证明，血压在睡眠开始后即出现下降，至慢波睡眠的早期达到最低点。在快速动眼期血压逐渐升高，并且波动较大，但是仍低于觉醒时水平。至于这一与睡眠相关的血压下降反应是内源性的昼夜节律还是与睡眠活动直接相关，目前尚没有肯定的结论【４５’４“。后一假设倾向于血压下降与脑电图记录的睡眠发作相关，这些资科还提示，如果睡眠被打乱的话，则这一血压下降反应不复存在【２１１。呼吸暂停引起的主要后果就是低氧血症、高碳酸血症和ＰＨ值失代偿。低氧等因素通过刺激中枢和外周化学感受器，兴奋交感神经系统，引起心率增加、心肌收缩力增加、心输出量增加、全身血管阻力增加，导致夜间及醒后血压升高。山东大学博士学位论文二、ＯＳＡＳ及ＯＳＡＳ合并高血压与微觉醒ＯＳＡＳ患者睡眠时有明显增多的微觉醒，而且微觉醒伴有较多的腿动、呼吸紊乱、鼾声及减血氧事件㈣。血压的调节受多种因素影响，包括年龄和体重，同时也与夜间睡眠时呼吸紊乱程度有关。本研究发现ＯＳＡＳ合并高血压组与ＯＳＡＳ血压正常组比单纯鼾症患者有明显增多的微觉醒，其总的微觉醒指数、伴呼吸紊乱的微觉醒指数、伴腿动的微觉醒指数明显增多，同时ＯＳＡＳ合并高血压患者的伴呼吸紊乱的微觉醒指数也明显高于ＯＳＡＳ血压正常组。这些都说明ＯＳＡＳ患者的睡眠是一种极不稳定的睡眠，患者频繁觉醒，睡眠进程不断被打乱。伴有呼吸紊乱的微觉醒在ＯＳＡＳ高血压的发病中的作用可能更明显。有研究显示夜问频繁呼吸暂停引起低氧血症和高碳酸血症，刺激周围和中枢化学感受器，压力反射增加，并使压力感受器阈值重新上调，发展为高血压［”Ｉ。Ｙｏｏｎ等‘２６］观察了ＯＳＡＳ患者睡眠中血压的反应，并比较唤醒程度、最低血氧饱和度及呼吸紊乱持续时间对夜间血压的影响，认为反复唤醒引起的交感神经活性增高是引起呼吸暂停后血压升高的主要原因，而不是低氧血症引起血压升高。李莉等【４。７】对原发性高血压患者非勺型血压与睡眠呼吸暂停综合征进行研究，认为ＳＡＳ患者无论有无高血压，其血压失去正常昼夜节律，呈非勺型，ＳＡＳ患者微觉醒次数增多，形成片段睡眠是非勺型血压原因之一，单纯药物治疗不能改善这些患者增高的血压。肖丹【３９】等对１３例ＯＳＡＳ患者行桡动脉穿刺留置导管监测血压变化，发现其中６例白天有高血压，其发生率为４６％（６／１３）。７例白天无高血压的患者在夜间呼吸暂停时有６例出现一过性高血压，其发生率为８６％（６／７）。描计血压的同时发现呼吸暂停末即通气恢复时出现血压高峰值。对此有两种可能解释：一种认为呼吸暂停可引起系列血液动力学变化，包括：（１）胸内压大范围波动；（２）血氧降低，二氧化碳增加，外周化学感受器受刺激；（３）迷走神经兴奋性增高及低氧血症刺激压力感受器，使心率减慢；（４）心输出量下降；（５）胸内负压增高，跨膜压增高，使后负荷增高；（６）交感神经对血管平滑肌或肾上腺髓质的作用，引起某些血管床收缩。随着正常呼吸出现，右室前负荷、左室后负荷及心率的恢复，大量血流满足收缩的外周血管床，引起呼吸暂停后血压的增高¨＂。另一种解释则认为是由低氧血症、高碳酸血症、唤醒反应以及交感神经活动等多种因素共同作用所引起的［４８】。Ｒｉｃｈｅｒｔ［４９１认为ＯＳＡ影响高血压的发病可能从以下３个方面，第一就是ＯＳＡ用力呼吸时形成的巨大的胸腔内负压；第二是间断性低氧血症：第三是睡眠中的觉醒。强调了睡眠中不断的唤醒对高血压发病的重要性。山东大学博士学位论义三、血浆ＥＴ一１在ＯＳＡＳ及ＯＳＡＳ合并高血压发病中的作用ＯＳＡＳ对昼夜血压节律变化的影响与ＯＳＡＳ的严重程度密切相关，由此推测ＯＳＡＳ夜间血压增高并继续形成高血压痛与呼吸暂停引起的低氧血症所介导的交感神经活性增加有关。呼吸暂停引起的主要后果就是低氧血症、高碳酸血症和ＰＨ值失代偿。低氧等因素通过刺激中枢和外周化学感受器，兴奋交感神经系统，引起心率增加、心肌收缩力增加、心输出量增加、全身血管阻力增加，导致夜间及醒后血压升高，低氧一化学感受器．交感神经活化链的最终环节可能是激活某些内生血管活性肽，内皮素可能是其中之～，急性作用使血管收缩，慢性作用可使平滑肌肥厚，导致更持久的高血压状态【２”。内皮素（ｅｎｄｏｔｈｅｉｎ，ＥＴ）为２１个氨基酸残基组成的短链多肽，有三种亚型（ＥＴ．１、ＥＴ一２、ＥＴ一３），它们来自不同的基因，具有强烈的收缩血管作用，它引起动脉、静脉血管收缩，其作用强烈而持久，在高血压、心衰和肾脏疾病的发病中起一定作用。ＥＴ．１是这个家族中唯一由血管内皮细胞合成和分泌的成员［５０１，有研究认为ＥＴ．１在象低氧血症等物理或化学刺激下分泌增高，是到目前为止所发现最强的一种内源性血管收缩物质【５１１。本研究发现ＯＳＡＳ及ＯＳＡＳ合并高血压患者血浆内皮素一１的含量明显高于健康对照组（Ｐ＜Ｏ．０１），同时ＯＳＡＳ合并高血压患者血浆内皮素．１的含量明显高于ＯＳＡＳ组（Ｐ＜Ｏ．０５），说明内皮素在ＯＳＡＳ高血压发病中起一定作用。与国内外研究结果相一致（３０一”。ＯＳＡＳ患者（包括合并高血压及血压正常）血清ＥＴ．１升高的水平与ＡＨＩ呈明显的正相关（Ｐ＜０．０１），与年龄及最低血氧饱和度呈明显的负相关（Ｐ＜０．０５），与其它各项指标无明显相关关系。说明呼吸暂停和低通气发作引起反复低氧血症，可导致血管内皮细胞损伤和功能紊乱，使内皮细胞分泌过多的ＥＴ一１。慈书平等【３０ｌ研究睡眠呼吸暂停对血压昼夜节律和内皮素的影响，发现不管有无高血压的ＳＡＳ患者，多数血压昼夜节律消失，血浆ＥＴ一１水平也明显高于单纯高血压与正常对照，认为ＳＡＳ患者因夜间周期性缺氧和神经内分泌异常，激活内皮素等升压物质，使血压升高，并加重对靶器官的损害。ＳＡＳ患者由于低氧血症、肺动脉高压、微循环改变等因素使内皮细胞受损，内皮素释放增多，血压升高。内皮素增高与动态血压呈显著正相关。也有人对ＯＳＡＳ患者的血管活性肠肽一氧化氮（ＮＯ）及内皮素进行研究，发现ＮＯ含量在清晨较睡前清醒时明显减少，ＥＴ含量在清醒及各睡眠期未见明显变化，表明ＯＳＡＳ患者可能存在血管内皮功能失常：且ＯＳＡＳ患者清晨血中ＮＯ及ＥＴ含量与夜间低氧血症及低氧血症持续时间存在一定的相关性，与ＡＨＩ无相关性，表明ＯＳＡＳ山东大学博十学位论文患者清晨血ＮＯ及ＥＴ含量变化与夜间低氧有关，其机制大概与ＯＳＡＳ患者夜间低氧致血管内皮功能受损有关。血管活性物质可能参与ＯＳＡＳ患者血压的调节，但在呼吸暂停后血压增高机制上可能不起主要作用；ＯＳＡＳ患者经过夜间反复呼吸暂停，清晨ＮＯ含量减少，表明ＮＯ含量改变是一个急性过程，且与夜间低氧有关，其发生机制及确切作用尚不清楚；ＥＴ含量在清醒及各睡眠期未见明显变化，ＮＯ及ＥＴ含量与清醒及睡眠各期血压亦未发现明显相关性【５…。Ｓａａｒｅｌａｉｎｅｎ等【”】应用放射免疫法检测了血压正常和合并高血压的ＯＳＡ患者的血浆ＥＴ一１水平，结果不管是血压正常还是合并高血压的ＯＳＡ患者的血浆ＥＴ一１水平均明显升高，部分患者经３个月ＣＰＡＰ治疗，ＥＴ一１水平未见下降。Ｐｈｉｌｌｉｐｓ等ｐ２】则对严重的ＯＳＡ患者动态观察了整夜血压与ＥＴ．１的变化以及经ＣＰＡＰ治疗后的变化，结果发现平均动脉血压与ＥＴ—ｌ含量在未经治疗的呼吸暂停发作４小时后明显升高，在经过ＣＰＡＰ治疗５小时后平均动脉血压与ＥＴ一１含量又下降到睡前的水平，ＥＴ．１的变化与平均动脉血压的变化以及血氧饱和度的变化具有明显相关性，在对照组相似时间观察的血压的变化与在ＯＳＡ患者完全相反，而ＥＴ一１水平保持不变，认为间歇性低氧血症可直接刺激ＥＴ一１的产生。内皮素作为强烈的血管收缩因子与有丝原作用增加ＯＳＡＳ患者发生高血压及其他心血管疾病的危险性。Ｋａｎａｇｙ等【１９】等通过动物实验研究了内皮素在间歇性缺氧诱导的高血压发病中的作用，结果造成间歇性低氧及高碳酸血症的大白鼠在第１１天平均动脉压明显升高，而ＥＴ．１含量于实验的第５天和第ｌｌ天明显高于实验开始以及相应对照组，说明间断性低氧血症诱发ＥＴ一１分泌，过多的ＥＴ．１可能在高血压的发病中起一定作用。同时在实验时设立给予间断的噪音以中断实验动物的睡眠的一组，结果这一组动物未出现高血压，也没有发现ＥＴ．１的升高，进一步证实是间断性低氧血症而不是睡眠紊乱引起高血压。引起循环ＥＴ．１水平升高的机制可能是间断性低氧血症增Ｊ３ｎ血＿管的压力，进一步使血管内皮细胞分泌增多。曾有研究观察培养的内皮细胞在低氧环境下产生的ＥＴ．１明显增多‘５３１。Ｆｌｅｔｃｈｅｒ等∽５５１研究得到类似的动物实验结果。但也有研究没有得到一致的结果造成实验动物间断性低氧血症７０天仍未发现平均动脉压升高ｆ５６１。所以实验时给予的条件及实验的血氧饱和度可能影响间断性低氧血症诱导高血压的结果。内皮素具有强烈的收缩血管作用，它引起动脉、静脉血管收缩，其作用强烈而持久，较血管紧张素强１０倍，对肾动脉和肺动脉最敏感，并可使心肌收缩以及刺激血管活性物质释放，从而导致血流减慢并增加血管阻力，在全身性高血压的发生山东大学博士学位论义及发展过程中起一定作用【卯Ｉ。ＥＴ一１的释放还可以增加交感神经的血管收缩作用【５８】，ＥＴ一１可以刺激交感神经系统活动共同引起高血压的发生。Ｐａｌｍａ等ｐ刮通过动物实验睡眠剥夺可以增加血浆内皮素水平。睡眠剥夺可以增加去甲‘肾上腺素及儿茶酚胺进一步引起ＥＴ一１的增高，进而发生动脉性高血压。在原发性高血压的研究中也发现ＥＴ一１水平升高，认为ＥＴ一１引起血压升高的机制可能为①ＥＴ导致细胞钙离子通道开放使细胞外ｃａ”内流，直接作用于平滑肌细胞，使血管收缩，并增加心肌收缩力；②ＥＴ对肾小球入球及出球小动脉均有明显的收缩作用；③ＥＴ具有辅助有丝因子功能促滑肌细胞、心肌细胞等细胞增殖，促进动脉粥样硬化的形成和心肌肥厚；④ＥＴ与肾上腺球状带细胞结合可刺激醛固酮分泌增多，ＥＴ与肾上腺髓质嗜铬细胞结合可促进儿茶酚胺分泌增加，同时还促进血管紧张素Ｉ转换成血管紧张索ＩＩ，并增强血管紧张素ＩＩ引起醛固酮分泌。由此可见ＥＴ参与了高血压病的病理过程；反过来，高血压病又导致ＥＴ分泌增加，两者互为因果，形成恶性循环㈣６０１。ＯＳＡＳ合并的高血压可能是由于ＥＴ．１增高引起的另外一种类型的心血管疾病，通过抗内皮素受体抗原可能是治疗的一种选择［６”。但是也有研究发现ＯＳＡＳ病人血浆ＥＴ一１水平并不升高，血浆ＥＴ一１浓度在ＯＳＡＳ病人睡眠中及应用ＣＰＡＣ治疗后也无明显的变化，认为ＥＴ—ｌ可能在ＯＳＡＳ发病的病理生理中不起重要作用【”］。有关内皮素在ＯＳＡＳ及其合并高血压的发病中作用机制尚需要进一步研究。不过目前大多数研究认为ＯＳＡＳ反复发生的呼吸暂停低通气发作，引起的低氧血症，以及睡眠结构紊乱、频繁的微觉醒等均可引起血管内皮细胞的损伤和功能紊乱，这时候血管内皮细胞产生过多的内皮素一１，进一步诱发高血压；同时高血压又能加重血管内皮细胞的损伤，产生过多的ＥＴ．１，形成恶性循环。结论１．ＯＳＡＳ患者无论是否合并高血压存在着明显的睡眠结构紊乱，浅睡眠（１期）明显增多，中度睡眠（２期）明显减少，深度睡眠（３＋４期）明显缺乏，并有明显增多的觉醒时间。发现ＯＳＡＳ合并高血压患者与血压正常的ＯＳＡＳ患者相比在呼吸暂停指数、低于７０％的血氧饱和度的发生次数、呼吸暂停时间占总睡眠时间的百分比等几项指标方面有明显差异，合并高血压者病情明显加重。但睡眠结构紊乱方面合并高血压者并没有特异系改变。睡眠结构紊乱山东大学博士学位论文在ＯＳＡＳ合并高血压的发病中的作用可能并不明显ａ２．ＯＳＡＳ患者（无论是否合并高血压）比单纯鼾症总的微觉醒指数、伴呼吸紊乱的微觉醒指数、伴腿动的微觉醒指数都有明显的增多（Ｐ＜Ｏ．０１）ａＯＳＡＳ合并高血压患者比ＯＳＡＳ血压正常组有明显增多的伴呼吸紊乱的微觉醒，伴呼吸紊乱的微觉醒可能与ＯＳＡＳ高血压的发病有关。３．ＯＳＡＳ合并高血压患者及ＯＳＡＳ患者血清ＥＴ一１水平明显高于健康对照。同时ＯＳＡＳ合并高血压患者的血清ＥＴ．１含量也明显高于ＯＳＡＳ血压正常患者，说明ＥＴ．１可能在ＯＳＡＳ高血压的发病中起一定作用。４．ＯＳＡＳ患者包括合并高血压及血压正常患者的呼吸暂停低通气指数、最低血氧饱和度与ＥＴ．１含量明显相关，说明ＯＳＡＳ的呼吸紊乱与低氧血症是引起ＥＴ—ｌ升高的主要原因。参考文献１．ＹｏｕｎｇＴ，ＰａｌｔａＭ，ＤｅｍｐｓｅｙＪ，ｅｔａ１．Ｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅｏｆｓｌｅｅｐ—ｄｉｓｏｒｄｅｒｅｄｂｒｅａｔｈｉｎｇａｍｏｎｇｍｉｄｄｌｅ—ａｇｅｄａｄｕｌｔｓ．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，１９９３，３２８：１２３０—１２３５２．高雪梅，越颖，曾祥龙，等．北京地区鼾症和睡眠暂停综合征的流行病学研究．口腔正畸学，１９９７，４：１６２．１６４３．韩德民，林忠辉，林宇华，等．阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征误诊误治．中华耳鼻咽喉科杂志，２００２，３７：４１８—４２１４．ＰｅｐｐａｒｄＰＥ，ＹｏｕｎｇＴ，ＰａｌｔａＭ，ｅｔａ１．Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｓｔｕｄｙｏｆｔｈｅａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｓｌｅｅｐ－ｄｉｓｏｒｄｅｒｅｄｂｒｅａｔｈｉｎｇａｎｄｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．ＮｅｗＥｎｇｌＪＭｅｄ，２０００，３４２：１３７８—１３８４５．ＢｉｘｌｅｒＥＯ，ＶｇｏｎｔｚａｓＡＮ，ＬｉｎＨＭ，ｅｔａ１．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｏｆｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎａｎｄｓｌｅｅｐ－ｄｉｓｏｒｄｅｒｅｄｂｒｅａｔｈｉｎｇ．ＡｒｃｈＩｎｔｅｒｎＭｅｄ，２０００，１６０：２２８９—２２９７６．ＯｌｓｏｎＬＧ，ＫｉｎｇＭＴ，ＨｅｎｓｌｅｙＭＪ，ｅｔａ１．Ａｃｏｍｍｕｎｉｔｙｓｔｕｄｙｏｆｓｎｏｒｉｎｇａｎｄｓｌｅｅｐ—ｄｉｓｏｒｄｅｒｅｄｂｒｅａｔｈｉｎｇ．Ｈｅａｌｔｈｏｕｔｃｏｍｅｒｓ．ＡｍＪＲｅｓｓｐｉｒＣｒｉｔＣａｒｅＭｅｄ，１９９５，１５２：７１７－７２０７．ＳｈｅｐａｒｄＪＷＪｒ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，ｃａｒｄｉａｃａｒｒｈｙｔｈｍｉａｓ，ｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ，ａｎｄｓｔｒｏｋｅｉｎｒｅｌａｔｉｏｎｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｓｌｅｅｐａｐｎｅａ．ＣｌｉｎＣｈｅｓｔＭｅｄ，１９９２，１３：４３７．４５８８．ＬｅｖｉｎｓｏｎＰＤ，ＭｃＧｒａｖｅｙＳＴ，ＣａｒｌｉｓｅｄＣＣ，ｅｔａ１．Ａｄｉｐｏｓｉｔｙａｎｄｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｓｉｎｍｅｎｗｉｔｈｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｓｌｅｅｐａｐｎｅａ，Ｃｈｅｓｔ，１９９３，１０３：１３３６．１３４２７３山东大学博士学位论文９．ＨｌａＫＭ，ＹｏｕｎｇＴＢ，ＷｅｌｌＴＢ，ｅｔａ１．ＳｌｅｅｐａｐｎｅａａｎｄｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎＡｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ—ｂａｓｅｄｓｔｕｄｙ．ＡｎｎＩｎｔｅｒｎＭｅｄ，１１９９４，１２０：３８２—３８８．０．ＭｏｒｇｅａｎＢＪ．Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙｏｆｓｌｅｅｐａｐｎｅａ．Ｉｎ：ＲｅｔｆｏｒｄＤＣ，ｅｄ．ＨｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎＰｒｉｍｅｒ．Ｄａｌｌａｓ，Ｔｅｘ：ＡｍｅｒｉｃａｎＨｅａｒｔＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，１９９９，ｌ１４８－１４９１．ＭｉｌｌｍａｎＲＰ，ＲｅｄｌｉｎｅＳ，ＣａｒｌｉｓｌｅＣＣ，ｅｔａ１．Ｄａｙｔｉｍｅｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎｉｎｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ１９９１．９９：８６ｌ－８６６ｓｌｅｅｐａｐｎｅａ：ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅａｎｄｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｎｇｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｓ．Ｃｈｅｓｔ，１２．邢志敏，于德林．阻塞性睡眠呼吸暂停综合征与高血压病的关系初探．临床耳鼻咽喉科杂志，１９９５，９：７０—７１１３．Ｋｒａｉｃｚｉｅｎａｌａｐｒｉｌ，Ｈ，ＨｅｄｎｅｒＪ，ＰｅｋｅｒＹ，ｅｔａ１．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆａｔｅｎｏｌｏｌ，ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ，ｆｏｒａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｏｔｈｉａｚｉｄｅ，ａｎｄｌｏｓａｒｔａｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｓｌｅｅｐａｐｎｅａ．ＡｍＪＲｅｓｐｉｒＣｒｉｔＣａｒｅＭｅｄ，２０００，１６１：１４２３－１４２８１４．ＺｉｅｇｌｅｒＭＧ．Ｓｌｅｅｐｄｉｓｏｒｄｅｒｓａｎｄｔｈｅｆａｉｌｕｒｅｔｏｌｏｗｅｒｎｏｃｔｕｒｎａｌｂｌｏｏｄｐｒｅｓｓｕｒｅ．ＣｕｒｒＯｐｉｎＮｅｐｈｒｏｌＨｙｐｅｒｔｅｎｓ，２００３，１２：９７—１０２１５．ＳｉｌｖｅｒｂｅｒｇＤＳ，ＩａｉｎａＡ，ＯｃｋｓｅｎｂｅｒｇＡ．Ｓｌｅｅｐ—ｒｅｌａｔｅｄｂｒｅａｔｈｉｎｇｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｓ：ｔｈｅｉｒｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｐｏｔｅｎｔｉａｌｉｎｔｅｒｅｓｔｔｏｔｈｅｎｅｐｈｒｏｌｏｇｉｓｔ．ＮｅｐｈｒｏｌＤｉａｌＴｒａｎｓｐｌａｎｔ，１９９７，１２：６８０—６８３’ｎｅｒｖｏｕｓ１６．ＮａｒｋｉｅｗｉｃｚＫ，ＳｏｍｅｒｓＶＫ．Ｔｈｅｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃｓｌｅｅｐａｐｎｅａ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒ１７．ＥｕｇｅｎｅＣ，Ｆｌｅｔｃｈｅｒｓｙｓｔｅｍａｎｄｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ１９９７．１５：１６１３—１６１９ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．ＪＨｙｐｅｒｔｅｎｓ，ＭＤ，Ｌｏｕｉｓｖｉｌｌｅ，ｅｔａ１．Ｔｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｓｙｓｔｅｍｉｃａｎｄｔｈｅｏｒｙ．ＡｍＪｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎａｎｄｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｓｌｅｅｐａｐｎｅａ：ｆａｃｔｓ１９９５，９８：１１８－１２８Ｍｅｄ，１８．张宝林，王欣，张丙峰，等．阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者的睡眠分析．山东医大基础医学院学报，２００２，１６：４０—４３１９・ＳｔｅｐａｎｓｋｉＥ，ＬａｍｐｈｅｒｅＪ，ＢａｃｈｉａＰ’ｅｔａ１．Ｓｌｅｅｐｆｒａｇｍｅｎｔａｔｉｏｎａｎｄｄａｙｔｉｍｅｓｌｅｅｐｎｅｓｓ．Ｓｌｅｅｐ，１９８４，７：１８—２６２０．王广发，何冰，迟春花，等．阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的睡眠结构改变．中华结核和呼吸杂志，１９９８，２１：４７７—４７９２１．ＳｕｎｄｂｅｒｇＳ，ＫｏｈｖａｋｋａＡ，ＧｏｒｄｉｎＡ．ＲａｐｉｄｒｅｖｅｒｓａｌｏｆｃｉｒｃａｄｉａＩＩｂｌｏｏｄＤｒｅｓｓｕｒｅｒｈｙｔｈｍｉｎｓｈｉｆｔｗｏｒｋｅｒｓ．ＪＨｙｐｅｒｔｅｎｓ，１９９３，１ｌ：１７７—１８３２２・ＮａｒｋｉｅｗｉｃｚＫ，ｖａｎｄｅＢｏｒｎｅＰＪ，ＰｅｓｅｋＣＡ，ｅｔａ１．Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎｏｆ７４些奎查兰堡主兰些笙兰ｐｅｒｐｈｅｒａｌｃｈｅｍｏｒｆｌｅｘｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｉｎｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｓｌｅｅｐａｐｎｅａ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１９９９，．９９：１１８３—１１８９２３．ＡｒａｓｈｉｂａＴ，ＭｉｎｅｕｒａＨ，ＨｏｒｉｅｏｎＪ，ｅｔａｌＴｈｅｉｎｆｌｕｅｎｃｅｏｆｎａｓａｌｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓｐｏｓｉｔｉｖｅａｉｒｗａｙｐｒｅｓｓｕｒｅｎｏｃｔｕｒｎａｌｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎｉｎｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｓｌｅｅｐａｐｎｅａｐａｔｉｅｎｔ．Ｓｌｅｅｐ，１９９３，１６：３５—３９２４．ＲｉｎｇｌｅｒＪ，ＢａｓｎｅｒＲＣ，ＳｈａｎｎｏｎＲ，ｅｔａ１．Ｈｙｐｏｘｅｍｉａａｌｏｎｅｄｏｅｓｎｏｔｅｘｐｌａｉｎｂｌｏｏｄｐｒｅｓｓｕｒｅｅｌｅｖａｔｉｏｎｓａｆｔｅｒｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅａｐｎｅａｓ．ＪＡｐｐｌＰｈｙｓｉｏｌ，１９９０，６９：２１４３—２１４８２５．ＫｅｙｌＣ，ＬｅｍｂｅｒｇｅｒＰＩＤａｍｂａｃｈｅｒＭ，ｅｔａ１．Ｈｅａｒｔｒａｔｅｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｓｌｅｅｐａｐｎｅａ．ＣｌｉｎＳｃｉ一９９６，９１（ｓｕｐｐｌ）：５６—５７２６．ＹｏｏｎＩＶ，ＪｅｏｎｇＤＵ．Ｄｅｇｒｅｅｏｆａｒｏｕｓａｌｉｓｍｏｓｔｃｏｒｒｅｌａｔｅｄｗｉｔｈｂｌｏｏｄｐｒｅｓｓｕｒｅｒｅａｃｔｉｖｉｔｙｄｕｒｉｎｇｓｌｅｅｐｉｎｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｓｌｅｅｐａｐｎｅａ．ＪＫｏｒｅａｎＭｅｄＳｃｉ，２００１，１６：７０７－７１１２７．，惠汝太，裴卫东，等．高血压合并阻塞性睡眠呼吸暂停的血压罨夜节律研究．中华心血管病杂志，２０００，２８：３８—４０２８．ＰｈｉｌｌｉｐｓＢＧ，ＳｏｍｅｒｓＶＫ．Ｎｅｕｒａｌａｎｄｈｕｍｏｒａｌｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｍｅｄｉａｔｉｎｇｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｒｅｓｐｏｎｓｅｓｔｏｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｓｌｅｅｐａｐｎｅａ．ＲｅｓｐｉｒＰｈｙｓｉｏｌ，２０００．１ｌ９：１８１。１８７２９．ＤｕｃｈｎａＨＷ，ＧｕｉｌｌｍｎｉｎａｕｌｔＣ，ＳｔｏｏｈｓＲＡ，ｅｔａ１．Ｖａｓｃｕｌａｒｒｅａｃｔｉｖｉｔｙｉｎ２０００，ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｓｌｅｅｐａｐｎｅａｓｙｎｄｒｏｍｅ．ＡｍＪＲｅｓｐｉｒＣｒｉｔＣａｒｅＭｅｄ，１６ｌ：１８７－ｔ９１３０．慈书平，李晖，宋红，等．睡眠呼吸暂停对血压昼夜节律和内皮素的影响．中华结核和呼吸杂志，１９９６，１９：２２９—２３ｌ３１．ＳａａｒｅｌａｉｎｅｎＳ，ＳｅｐｐａｌａＥ，ＬａａｓｏｎｅｎＫ，ｅｔａ１．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ一１ｉｎｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｓｌｅｅｐａｐｎｅａ．Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ，１９９７，５：１１５—１１８３２ＰｈｉｌｌｉｐｓＢＧ，ＮａｒｋｉｅｗｉｃｚＫ，ＰｅｓｅｋＣＡ，ｅｔａ１．Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｓｌｅｅｐａｐｎｅａｏｎｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ一１ａｎｄｂｌｏｏｄｐｒｅｓｓｕｒｅ．Ｊ３３．ＫａｎａｇｙＨｙｐｅｒｔｅｎｓ，１９９９．１７：６１—６６ＮＬ，ＷａｌｋｅｒＢＲ，ＮｅｌｉｎＬＤ．Ｒｏｌｅｏｆｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎｉｎｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔｈｙｐｏｘｉａ—ｉｎｄｕｃｅｄｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，２００１，３７：５１ｌ一５１５３４－ＰａｌｍａＢＤ，ＧａｂｒｉｅｌＪｒＡ，ＢｉｇｎｏｔｔｏＭ，ｅｔａ１．Ｐａｒａｄｏｘｉｃａｌｓｌｅｅｐｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎｉｎｃｒｅａｓｅｓｐｌａｓｍａｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎｌｅｖｅｌｓ．ＢｒａｚＪＭｅｄＢｉｏｌＲｅｓ，２００２，３５：７５—７９７Ｓ山东大学博士学位论文３５．ＧｒｉｍｐｅｎＦ，ＫａｎｎｅＰ，ＳｃｈｕｌｚＥ，ｅｔａ１．Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ—ｌｐｌａｓｍａｌｅｖｅｌｓａｒｅｎｏｔｅｌｅｖａｔｅｄｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｓｌｅｅｐａｐｎｏｅａ．ＥｕｒＲｅｓｐｉｒＪ，２０００，１５：３２０・３２５３６．中华医学会耳鼻咽喉科分会，中华耳鼻咽喉科杂志编委会．阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊断依据和疗效评定标准暨悬雍垂腭咽成形术适应症（杭州）．中华耳鼻咽喉科杂志，２００２，３７：４０３－４０４３７．中国高血压防治指南起草委员会，中国高血压防治指南（试行本），北京：中华人民共和国卫生部／中国高血压联盟，１９９９，１２—１４３８．ＢｅａｒｐａｒｋＨ．Ｓｎｏｒｉｎｇａｎｄｓｌｅｅｐａｐｎｅａ：ａｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓｔｕｄｙｉｎＡｕｓｔｒａｌｉａｎｍｅｎ．ＡｍＪＲｅｓｐｉｒＣｒｉｔＣａｒｅＭｅｄ，１９９５，１５１：１４５９—１４６５３９．肖丹，康健，王秋月，等．阻塞性睡眠呼吸暂停患者睡眠时高血压的发生．中华结核和呼吸杂志，１９９８，２１：６５４．６５７４０．ＭｅｎｄｅｌｓｏｎＷＢ．Ｓｌｅｅｐｉｎｅｓｓａｎｄｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎｉｎｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｓｌｅｅｐａｐｎｅａ．Ｃｈｅｓｔ，１９９２．１０１：９０３—９０９４１．ＳｈｅｐａｒｄＪＲ．Ｇａｓｅｘｃｈａｎｇｅａｎｄｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃｓｄｕｒｉｎｇｓｌｅｅｐ．ＭｅｄＣｌｉｎＮｏｒｔｈＡｍ１９８５，６９：１２４３—１２６４．４２．李莉，黄建风，谢晋湘，等．睡眠呼吸暂停综合征与高血压．中华心血管病杂志，２００１，２９：５２４．５２６４３．ＡｌｉＮ，ＤａｖｉｅｓＲ，ＦｌｅｅｔｈａｍＪ，ｅｔａ１．Ｔｈｅａｃｕｔｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｃｏｎｔｉｎｏｕｓｐｏｓｉｔｉｖｅａｉｒｗａｙｐｒｅｓｓｕｒｅａｎｄｏｘｙｇｅｎａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｏｎｂｌｏｏｄｐｒｅｓｓｕｒｅｄｕｒｉｎｇｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｓｌｅｅｐａｐｎｅａ．Ｃｈｅｓｔ，１９９２，１０１：１５２６・１５３２４４．ＳｆｏｒｚａＥ，ＣａｐｅｃｃｈｉＶ，ＬｕｇａｒｅｓｉＥ．Ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃｅｆｆｅｃｔｓｏｆｓｈｏｒｔ—ｔｅｒｍｎａｓａｌｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓｐｏｓｉｔｉｖｅａｉｒｗａｙｐｒｅｓｓｕｒｅｔｈｅｒａｐｙｉｎｓｌｅｅｐａｐｎｏｅａｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇｂｙａｆｉｎｇｅｒａｒｔｅｒｉａｌｐｒｅｓｓｕｒｅｄｅｖｉｃｅ．ＥｕｒＲｅｓｐｉｒＪ，１９９２，５：８５８—８６３４５－ＦｌｅｔｃｈｈｅｒＥＣ．Ｔｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｓｙｓｔｅｍｉｃｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎａｎｄｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｓｌｅｅｐａｐｎｅａ：ｆａｃｔｓａｎｄｔｈｅｏｒｙ．ＡｍＪＭｅｄ，１９９５，９８：１１８－１２８４６・ＷｏｒｋｉｎｇｇｒｏｕｐｐｒｅｓｓｕｒｅｏｎＯＳＡａｎｄＨｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｓｌｅｅｐａｐｎｅａａｎｄｂｌｏｏｄｅｌｅｖａｔｉｏｎ．Ｗｈａｔｉｓｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ？ＢｌｏｏｄＰｒｅ，１９９３，２：１６６—１８２４７．李莉，谢晋湘，刘力生．原发性高血压患者非勺型血压与睡眠呼吸暂停综合征的关系．中国循环杂志，２００１，１６：８８—９０－＿－＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿●＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿－＿＿＿＿－＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿－——————————————————————一山东大学博士学位论文４８．ＢｏｎｓｉｇｎｏｒｅＭＲ，ＭａｒｒｏｎｅＯ，ＩｎｓａｌａｃｏＧ，ｅｔａ１．Ｔｈｅｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｅｆｆｅｃｔｓｏｆｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｓｌｅｅｐａｐｎｏｅａｓ：ａｎａｌｙｓｉｓｏｆｐａｔｈｏｇｅｎｉｃｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ．ＥｕｒＲｅｓｐｉｒＪ，１９９４，７：７８６－８０５４９．ＲｉｃｈｅｒｔＡ，ＡｎｓａｒｉｎＫ，ＢａｒａｎＡＳ．Ｓｌｅｅｐａｐｎｅａａｎｄｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ：ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉ０１０９ｉｃｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ．ＳｅｍｉｎＮｅｐｈｒｏｌ，２００２，２２：７１・７７５０．ＹａｎｇｉｓａｗａＭ，ＫｕｒｉｈａｒａＨ，ＫｉｍｕｒａＳ，ｅｔａ１．Ａｎｏｖｅｌｐｏｔｅｎｔｖａｓｏｃｏｎｔｒｉｃｔｏｒｐｅｐｔｉｄｅｐｒｏｄｕｃｅｄｂｙｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓ．Ｎａｔｕｒｅ，１９８８，３３２：４１１－４１５５１．ＳｉｍｏｎｓｏｎＭＳ．Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎｓ：ｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｒｅｎａｌｐｅｐｔｉｄｅｓ．Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｒｅｖｉｅｗｓ．１９９３，７３：３７５—４１１５２．肖丹，康健，胡雪君，等．阻塞性睡眠呼吸暂停患者血管活性肠肽等与睡眠时血压变化的关系．中华结核和呼吸杂志，２０００，２３：３５１．３５３５３．ＡｖｅｒｓａＣＲ，ＯｐａｒｉｌＳ，ＬａＭ，ｅｔａ１．Ｈｙｐｏｘｉａｓｔｉｍｕｌａｔｅｓｈｕｍａｎｐｅｒｐｒｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ一１ｐｒｏｍｏｔｅｒａｃｔｉｖｉｔｙｉｎｔｒａｎｓｇｅｎｉｃｍｉｃｅ．ＡｍＪＰｇｙｓｉｏｌ，１９９７。２７３：８４８—８５５５４．ＦｌｅｔｃｈｅｒＥＣ，ＢａｏＧ，ＬｉＲ，ｅｔａ１．Ｒｅｎｉｎａｃｔｉｖｉｔｙａｎｄｂｌｏｏｄｐｒｅｓｓｕｒｅｉｎｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｃｈｒｏｎｉｃｅｐｉｓｏｄｉｃｈｙｐｏｘｉａ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，１９９９．３４：３０９—３１４５５．ＦｌｅｔｃｈｅｒＥＣ，ＢａｏＧ．Ｔｈｅｒａｔａｓａｍｏｄｅｌｏｆｃｈｒｏｎｉｃｒｅｃｕｒｒｅｎｔｅｐｉｓｏｄｉｃｈｙｐｏｘｉａａｎｄｅｆｆｅｃｔｕｐｏｎｓｙｓｔｅｍｉｃｂｌｏｏｄｐｒｅｓｕｒｅ．Ｓｌｅｅｐ，１９９６，１９（ｓｕｐｐｌ１０）：ｓ２１０一ｓ２１２５６．ＫｒａｉｃｚｉＨ，ＭａｇｇａＪ，ＳｕｎＸＹ’ｅｔａｌＨｙｐｏｘｉａｐｒｅｓｓｏｒｒｅｓｐｏｎｓｅ，ｃａｒｄｉａｃｓｉｚｅ，ａｎｄｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃｐｅｐｔｉｄｅｓａｒｅｍｏｄｉｆｉｅｄｂｙｌｏｎｇ—ｔｅｒｍｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔｈｙｐｏｘｉａ．ＪＡｐｐｌＰｈｙｓｉｏｌ，１９９９．８７：２０２５－２０３ｌ５７．ＭｏｒｔｅｎｓｅｎＬＨ，ＦｉｎｋＧＤ，Ｓａｌｔ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｙｏｆｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ—ｉｎｄｕｃｅｄｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎｉｎｃｏｎｓｃｉｏｕｓｒａｔｓ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，１９９２，１９：５４９—５５４５８．Ｗａｎｇ—ＤｕｓｔｉｎｇＨＫ，ＬａＭ，ＲａｎｄＭＪ，ｅｔａ１．Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ一１ｅｎｈａｎｃｅｓｖａｓｏｃｏｎｔｒｉｃｔｏｒｒｅｓｐｏｎｓｅｓｔｏｓｙｍｐａｔｈｅｔｈｅｔｉｃｎｅｒｖｅｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎａｎｄｎｏｒａｄｒｅｎａｌｉｎｅｉｎｔｈｅｒａｂｂｉｔｅａｒａｒｔｅｒｙ，ＣｌｉｎＥｘｐＰｈａｒｍａｃｏｌＰｈｙｓｉｏｌ，１９９１．１８：１３１—１３６５９．ＭｉｎａｍｉＳ，ＹａｍａｎｏＳ，ＹａｍａｍｏｔｏＹ＇ｅｔａ１．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓｏｆｐｌａｓｍａｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｗｉｔｈｃａｒｏｔｉｄａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓａｎｄａｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒｌｅｓｉｏｎｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｅｓｓｅｎｔｉａｌｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．ＨｙｐｅｒｔｅｎｓＲｅｓ，２００１，２４：６６３—６７０６０．沈乃吉，金凡，吴立萱．高血压病患者血浆内皮素变化及其意义．浙江医学，２０００，２２：５１６。５１７些查查兰竖主兰垡笙苎——６１．ＴａｂｕｃｈｉＹ’ＮａｋａｍａｒｕＭ，ＲａｋｕｇｉＨ，ｅｔａ１．Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎｉｎｈｉｂｉｔｓｐｒｅｓｙｎａｐｔｉｃａｄｒｅｎｅｒｇｉｃｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎｉｎｒａｔｍｅｓｅｎｔｅｒｉｃａｒｔｅｒｙ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌａｎ．ｄ１９８９，１６１：８０３・８０８ＢｉｏｐｈｙｓｉｃａｌＲｅｓｅｒｃｈＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，７８山东人学博ｌ‘学位论文致谢本课题是在我的导师王廷础教授的具体指导和悉心指教下完成的，在课题完成、论文成稿之际，我衷心地向我的恩师表示由衷的谢意，自１９９０年攻读硕士研究生以来，导师对我进行了各方面的严格培养，在我的成长过程中倾注了大量的心血，特别在最近三年的学业学习过程中，导师言传身教，严格要求，提供了良好的科研环境和条件，使课题能够顺利的完成。１３年来我的点滴进步都是与导师的教诲密不可分的，对导师的培育之恩实在无法用感谢二字来表达。本课题足山东省科学技术发展计划项目（０２２１３０１１５），得到山东省科技厅的大力资助，在此表示感谢。本研究的５项应用ＥＬＩＳＡ法进行检测的实验指标在本实验室分子生物学中心完成，得到王明运教授、刘景琴教授的精心而具体的指导；特别是卢红霞主管技师作了大量的具体协助工作；ＡＣＥ基因型表达部分在医学院遗传学教研室完成，得到郭长虹老师的具体帮助和指导；实验室张丙峰工程师在本课题所必用的ＰＳＧ调试与维护，在本课题的图表及数据处理中给予大力的帮助；临床病例和资料的收集和ＰＳＧ监测，实验的协调得到了实验室全体同事的大力支持和帮助，在此表示衷心的感谢。在资料整理及论文写作过程中，山东大学基础医学院学报编辑部的同事给了我很火的帮助，特别是奚尧生编审对论文进行了全面编辑，并提出了宝贵的修改意见，在此表示衷心的感谢。感谢山东大学研究生院、医学院研究生管理科及齐鲁医院教育处的领导和老师对我的教育和培养。在此一并向所有帮助过我的老师、同事和同学表示衷心的感谢．山东大学博士学位论文博士在读期间发表论文１．李延忠，房振胜，赵文波，等，慢性上颌窦炎窦粘膜的免疫组化研究，临床耳鼻咽喉科杂志，２０００，１４（９）４０２．４０４（ＭＥＤＬＩＮＥ收录）２．李延忠，汤树海，张万荣，等，人胎儿鼻粘膜免疫屏障的特点，山东医大基础医学院学报，２０００，１４（６）３３０．３３１３．李延忠，刘景琴。溶菌酶和乳铁蛋白在慢性鼻窦炎粘膜中的表达，山东医大基础医学院学报，２００２，１６（１）６．８４．李延忠，王岩，王欣，等，慢性鼻窦炎上颌窦粘膜细胞因子的表达，山东大学学报（医学版）２００２，４０（４），３６２—３６３５．李延忠，扬明锋，房振胜，等，慢性鼻窦炎上颌窦粘膜微循环检测，临床耳鼻咽喉科杂志，２００２，１６（１１），５７９—５８０６．李延忠，房振胜，杜志华，等，慢性鼻窦炎上颌窦粘膜促炎细胞因子的表达，中华耳鼻咽喉科杂志，２００２，３７（６），４６５．４６６７．李延忠，房振胜，杜志华，等，促炎细胞因子在慢性鼻窦炎发病中的作用，临床耳鼻咽喉科杂志，２００３，１７（２），６８．７０完成科研项目主持完成：慢性鼻窦炎粘膜微循环与细胞因予的临床和实验研究，山东省卫生厅青年科学研究基金项目１９９８ＣＡ２ＣＤＡｌ８０