・５３４・ 疑难病杂志２０１７年５月第ｌ６卷第５期Ｃｈｉｎ Ｊ Ｄｉｆｉｃ ａｎｄ Ｃｏｍｐｌ Ｃａｓ，Ｍａｙ ２０１７，Ｖｏ１．１６ Ｎｏ．５ ｌ Ｂｅｔｈｌｅｍ肌病临床诊治研究进展 马建永综述ｌ李绍信审校 — ｌ 作者单位：４５０００ｏ郑州颐和医院神经内科 ｌ 通信作者：李绍信，Ｅ．ｍａｉｌ：ｍａｉｉｎｙｏａｎｇ１２３４＠１２６．ＣＯＩＴＩ 【摘要】 Ｂｅｔｈｌｅｍ肌病是先天性肌营养不良的一种亚型，最早于１９７６年由Ｂｅｔｈｌｅｍ和ｖａｎ Ｗｉｊｎｇａａｒｄｅｎ报道，是 由细胞外基质中Ⅵ型胶原基因的突变导致，以四肢近端缓慢进展的肌无力及手指、腕、肘、踝关节的挛缩为主要临床 表现。Ｂｅｔｈｌｅｍ肌病属罕见病，国内尚无相关的详细报道，文章就该病的发病机制、诊断及治疗做一综述，以提高临床 医师对该病的认识。 【关键词】Ｂｅｔｈｌｅｍ肌病；发病机制；诊断；治疗 【ＤＯＩ】 １０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７１—６４５０．２０１７．０５．０２６ Ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｆ Ｂｅｔｈｌｅｍ ｍｙｏｐａｔｈｙ ＭＡ Ｊｉａｎｙｏｎｇ，ＬＩ Ｓｈａｏｘｉｎ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ， Ｚｈｅｎｇｚｈｏｕ Ｙｉｈｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｈｅｎａｎ Ｐｒｏｖｉｎｃｅ，Ｚｈｅｎｇｚｈｏｕ ４５００００，Ｃｈｉｎａ Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ：ＬＩ Ｓｈａｏｘｉｎ，Ｅ—ｍａｉｌ：ｍａｊｉａｎｙｏｎｇ１２３４＠１２６．ｃｏｒｎ 【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｂｅｔｈｌｅｍ ｍｙｏｐａｔｈｙ ｉｓ ａ ｓｕｂｔｙｐｅ ｏｆ ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｍｕｓｃｕｌａｒ ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ，ｉｔ ｈａｓ ｆｉｒｓｔ ｂｅｅｎ ｄｅｓｃｒｉｂｅｄ ｉｎ ｍｅｄｉｃａｌ ｌｉｔ． ｅｒａｔｕｒｅ ｉｎ １９７６ ｂｙ Ｂｅｔｈｌｅｍ ａｎｄ ｖａｎ Ｗｉｊｎｇａａｒｄｅｎ，ｉｔ ｗａｓ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｍａｔｉｒｘ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｌ ｌａｇｅｎ ＶＩ． Ｉｔｓ ｃｈａｒａｃｔｅｒ ｉｓｔｉｃ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｉｎｃｌｕｄｅ ｐｒｏｘｉｍａｌ ｍｕｓｃｌｅ ｗｅａｋｎｅｓｓ ａｎｄ ｗａｓｔｉｎｇ，ａｎｄ ｃｏｎｔｒａｃｔｕｒｅｓ ｃｏｍｍｏｎｌｙ ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ ｔｈｅ ｆｉｎｇｅｒ，ｅ１． ｂｏｗ，ａｎｄ ａｎｋｌｅ ｊｏｉｎｔｓ．Ｔｈｅ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｓ ａ ｒａｒｅ ｄｉｓｅａｓｅ；ｔｈｅｒｅ ａｒｅ ｎｏ ｄｅｔａｉｌｅｄ ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｃｈｉｎａ．Ｔｈｅ ａｉｍ ｏｆ ｔｈｉｓ ｐａｐｅｒ ｗａｓ ｔｏ ｓｕｍ． ｍａｒｉｚｅ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ，ｃｌｉｎｉｃａｌ ｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎ，ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｂｅｔｈｌｅｍ ｍｙｏｐａｔｈｙ，ｗｈｉｃｈ ｈｅｌｐ ｔｏ ｐｒｏｍｏｔｅ ｔｈｅ ｒｅｃ— ｏｇｎｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｉｓ ｄｉｓｅａｓｅ． 【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ｂｅｔｈｌｅｍ ｍｙｏｐａｔｈｙ；Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ；Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎ；Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ；Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｂｅｔｈｌｅｍ肌病是一种常染色体显性遗传疾病，但少 数表现为遗传，其发病率目前尚无定论 ］。该病 临床症状一般较轻，在儿童早期即可表现出来，主要为 近端肌肉的无力及手指、腕、肘、踝关节的挛缩 引，但 部分患者临床症状可能比较严重，表现为呼吸困难，夜 间需机械通气，或者行走不能，需要轮椅代步，因此该 病仍需我们的高度重视。本文就Ｂｅｔｈｌｅｍ肌病的研究 进展综述如下。 １ Ｂｅｔｈｌｅｍ肌病的发病机制 构，才能使得Ⅵ型胶原发挥其正常的生理功能。 ＣＯＬ６Ａ１、ＣＯＬ６Ａ２、ＣＯＬ６Ａ３等３个基因上的突变可导 致Ⅵ型胶原蛋白的合成或正确交联障碍，从而影响组 织的发育、结构形成及修复等。迄今为止，Ｂｅｔｈｌｅｍ肌 病发病机制尚不清楚，有报道称，可能与继发性的线粒 体功能障碍、纤维粘连蛋白分布异常及包括硫酸软骨 素蛋白多糖ＮＧ２在内的蛋白多糖的表达异常具有一 定的相关性 。 ２ Ｂｅｔｈｌｅｍ肌病的临床表现 ＣＯＬ６Ａ１、ＣＯＬ６Ａ２、ＣＯＬ６Ａ３基因上的突变可导致 ３种不同类型的肌病：Ｕｌｌｒｉｃｈ型先天性肌营养不良、 Ｂｅｔｈｌｅｍ肌病以及两者的中间型 。Ｕｌｌｒｉｃｈ型先天性 Ⅵ型胶原蛋白是一种细胞外基质蛋白，广泛存在 于人体组织（包括肌肉、肌腱、皮肤、软骨和椎问盘在 内的许多组织）的细胞外基质中，从而形成与基底膜 密切相关的微纤维网络。它由仅ｌ、仪２、仪３等３条不同 的肽链构成，３条肽链均含有一个单独半胱氨酸残基 的三螺旋区域，相互通过该区域形成三螺旋单体，再经 过一系列蛋白修饰和组装形成四聚体，之后分泌到细 胞外基质中，相互交联形成微纤维网，再与纤维粘连蛋 白网、二聚糖及Ⅳ型胶原相连接。只有正确的交联结 肌营养不良相较于Ｂｅｔｈｌｅｍ肌病患者，起病早，进展相 对较快，肌无力及关节挛缩较重，且很早丧失行走能 力。Ｂｅｔｈｌｅｍ肌病从胎儿期到成年期有不同的起病特 点，胎儿期表现为胎动减少，新生儿期表现为张力减退 或斜颈，孩童期表现为肌无力及关节挛缩，成人期表现 为近端肌肉无力、跟腱及指间关节的挛缩。由于一些 疑难病杂志２０１７年５月第１６卷第５期Ｃｈｉｎ Ｊ Ｄｉｆｉｆｃ ａｎｄ Ｃｏｍｐｌ Ｃａｓ，Ｍａｙ ２０１７，Ｖｏ１．１６ Ｎｏ．５ ・５３５・ 患者没有意识到自身的肌无力症状，所以起病年龄很 难去确定。该病还可表现为远端关节的弹性过度＿８ Ｊ、 腓肠肌肥大、趾短伸肌肥大、面部肌肉力量下降，甚至 呼吸衰竭。Ｂｅｔｈｌｅｍ肌病症状一般很轻微，缓慢进展， 但约１／２的患者在超过５０岁以后不能行走需要 帮助。 传，也可能出现新发突变导致的散发患者。（２）发病 年龄：一般在２Ｏ岁之前起病，但有的患者直到６０岁才 出现症状，出生时可能有先天性肌张力低和／或关节挛 缩和／或髋关节脱位和／或斜颈。（３）肌无力和肌肉挛 缩症状：肌无力主要累及四肢的近端肌肉，肌肉挛缩主 要累及肩带及小腿肌肉，且肌无力及肌肉挛缩一般对 称出现；随着病情进展，肌无力可逐渐蔓延至胫前肌、 Ｂｅｔｈｌｅｍ肌病患者常被误诊为Ｄｕｃｈｅｎｎｅ型肌营养 不良症（ＤＭＤ）和Ｅｍｅｒｙ—Ｄｒｅｉｆｕｓｓ肌营养不良（ＥＤＭＤ） 前臂及颈屈肌，最终导致包括躯干肌在内的广泛性肌 无力；疾病晚期，可能出现呼吸肌的麻痹；需要注意的 是，有些患者可能无肌无力症状；一般不会出现明显的 等。ＤＭＤ早期隐匿出现骨盆带肌肉无力（以髂腰肌、 股四头肌、腹肌较为明显），表现为走路慢、脚尖着地、 易跌倒，Ｇｏｗｅｒ征阳性，肩胛带肌、上臂肌也可受累，可 表现为翼状肩胛，９０％患者有假性肌肉肥大，肌酸激酶 翼状肩胛，也不会累及眼外肌、延髓肌和面部肌肉。 （４）其他的相关症状：大部分患者会出现不同程度的 肌肉挛缩，一般出现在肱二头肌、指深屈肌及小腿三头 肌，还可能出现在腕屈肌、胸大肌、胫前肌、阔筋膜张 肌、深部的足部肌肉、股后肌群、股四头肌、臀大肌、竖 脊肌和咬肌；１０％的患者会有先天性斜颈；关节挛缩之 升高，肌电图呈肌源性损害，类似于Ｂｅｔｈｌｅｍ肌病，但 大多数ＤＭＤ患者有心肌损害，１２岁即不能行走，需要 轮椅，多数患者２０～３０岁左右因呼吸道疾病、心力衰 竭死亡。ＥＤＭＤ早期出现肘部曲肌、颈部伸肌和小腿 腓肠肌挛缩，慢性肌无力和肌肉萎缩呈对称性沿肩腓 分布，但ＥＤＭＤ通常伴有不同程度的心脏受累，肌肉 无假性肥大，这可区别Ｂｅｔｈｌｅｍ肌病，也可通过基因诊 断加以鉴别。 ３ Ｂｅｔｈｌｅｍ肌病的实验室检查 前可能会出现关节松弛；还可能出现胸部畸形、脊柱侧 弯及挛缩、反复性的髌骨脱位和增生性瘢痕，腱反射可 能是正常的，也可能是减弱或消失，一般不会累及心脏 及其他的重要器官（如视觉和听觉器官），也不会出现 肌束颤动、感觉障碍及精神发育迟滞。（５）病情的严 Ｂｅｔｈｌｅｍ肌病血清肌酶一般正常或轻度增高，肌肉 活检病理表现表现为肌营养不良或肌源性改变，Ⅵ型 胶原免疫组织化学染色通常是正常的或者轻微的改 变，ＭＥＰ示ＭＵＡＰ窄小，这些均不具特异性，基因检查 提示ｒＣＯＬ６Ａ１、ＣＯＬ６Ａ２、ＣＯＬ６Ａ３任一基因的突变为诊 重程度和进展：缓慢进展或很长一段时间处于停滞状 态；儿童的肌无力可暂时缓解；不影响寿命；一定比例 的４０岁以上的患者需要使用辅助移动设备，甚至需要 轮椅代步；在家族成员之间临床表现也可能不同；在儿 童期发病出现的关节屈曲挛缩可能会自行消失；不会 累及心脏。 断Ｂｅｔｈｌｅｍ肌病的主要依据。有研究表明 型胶原表达减少。 ４ Ｂｅｔｈｌｅｍ肌病的影像学检查 ，Ｂｅｔｈ— ｌｅｍ肌病患者皮肤成纤维细胞免疫荧光染色表现为Ⅵ ５．２实验室诊断标准 （１）血清学检查：通常血清 ＣＫ会轻度升高，但有时也可能是正常的或升高（１０倍 以上），尤其是在年轻患者中；（２）电生理学检查：肌电 图通常表现为ＭＵＡＰ时限缩短，波幅降低，但ＭＵＡＰ 时限增宽也不能作为该病的排除诊断；也可能检测到 正锐波、纤颤电位及复合重复放电；一般不会出现运动 及感觉神经传导速度减低；肌电图对于该病的诊断不 是必需的。（３）肌肉活检：一般表现为中度的非特异 肌肉磁共振示除缝匠肌、股薄肌和长收肌外大腿 肌群的广泛性受累，股直肌中间部分脂肪浸润明显，在 Ｔ２相上呈高信号，而股外侧肌是外围部分脂肪浸润明 显而中间不受累 １１］。然而，在年轻患者中肌肉磁共振 也可能是正常的，不会出现选择性的肌肉受累或肌肉 增生。同时，肌肉ＭＲ也对该病的诊断具有一定的意 义，表现为受累肌肉外周脂肪浸润但中间不受累，但该 表现是否为Ｂｅｔｈｌｅｍ肌病所特有，需要进一步的研究 加以证实。 ５ Ｂｅｔｈｌｅｍ肌病的诊断标准 性肌源性损害或肌营养不良；层粘连蛋白Ｂ。缺失可能 会减轻，胶原蛋白Ⅵ可能是正常的，一般不会出现明显 的去神经支配、坏死纤维周围之外的炎性表现、肌萎缩 蛋白及其他蛋白异常。 ５．３影像学检查及肌肉增生。 ５．４ ＤＮＡ分析 ＣＯＩ＿￣５Ａ１、ＣＯＬ６Ａ２、ＣＯＬ６Ａ３任一基 表现为外周肌肉的广泛受累，在年 ２０００年１１月于荷兰纳尔登召开的第８６届欧洲 神经肌肉中心国际研讨会确立了Ｂｅｔｈｌｅｍ肌病的诊断 标准 。 轻患者中可能是正常的，不会出现选择性的肌肉受累 ５．１临床诊断标准 （１）家族史：常染色体显性遗 因的突变，突变多累及在三螺旋区域。 ・５３６・ ２０１７年５月第１６ Ｃａｓ．ＭａＹ ２０１７．Ｖｏ１．１６ Ｎｏ．５ ６ Ｂｅｔｈｌｅｍ肌病的治疗 目前对于Ｂｅｔｈｌｅｍ肌病还没有疗效满意的治疗方 法，物理治疗及手术治疗只能缓解症状。物理治疗包 ｔｕｒｅｄ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ［Ｊ］．Ｍａｔｉｒｘ Ｂｉｏｌ，２００１，２０（７）：４７５４８６． ［６］Ｈｉｇａｓｈｉ Ｋ，Ｈｉｇｕｃｈｉ Ｉ，Ｎｉｉｙａｍａ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ａｂｎｏｒｍａ１．ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏ— ｔｅｏｇｌｙｃａｎｓ ｉｎ Ｕｌｌｉｆｃｈｇ ｄｉｓｅａｓｅ ｗｉｔｈ ｃｏｌｌａｇｅｎ ＶＩ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ［Ｊ］．Ｍｕｓ－ ｃｌｅ Ｎｅｒｖｅ，２００６，３３（１）：１２０—１２６．ＤＯＩ：１０．１００２／ｍｕｓ．２０４４９． 括拉伸运动、夹板疗法。也可以进行足部畸形、脊柱侧 凸及肘关节屈曲挛缩的整形外科手术，尤其对于儿童， 如果跟腱挛缩影响了行走功能，可以考虑手术，术后辅 ［７］Ｚｈａｎｇ ＹＺ，Ｚｈａｏ ＤＨ，Ｙａｎｇ ＨＰ，ｅｔ ａ１．Ｎｏｖｅｌ ｃｏｌｌａｇｅｎ ＶＩ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉ－ ｄｅｎｔｉｆｉｅｄ ｉｎ Ｃｈｉｎｅｓｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｕｌｌｒｉｃｈ ｃｏｎｇｅｎｉｔｌ ｍｕｓａｃｕｌａｒ ｄｙｓｔｒｏ— ｐｈｙ［Ｊ］．Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ，２０１４，１０（２）：１２６—１３２．ＤＯＩ：１０．１００７／ ｓ１２５１９旬１４－０４８１—１． 以加强的物理治疗效果将更好。若患者出现呼吸衰 竭，说明膈肌已经受累，此时应给予机械通气及其他对 症支持治疗措施。 ７小结 ［８］ Ｂｆｉｎｎｅｍａｎｎ ＣＧ．Ｔｈｅ ｃｏｌｌａｇｅｎ ＶＩ—ｒｅｌａｔｅｄ ｍｙｏｐａｔｈｉｅｓ：ｍｕｓｃｌｅ ｍｅｅｔｓ ｉｔｓ ｍａｔｉｒｘ［Ｊ］．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｌ，２０１１，７（７）：３７９－３９０．ＤＯＩ：１０． １０３８／ｎｒｎｅｕｒｏ１．２０１ １．８１． ［９］ Ｊｉｍｅｎｅｚ－Ｍａｌｌｅｂｒｅｒａ Ｃ，Ｍａｉｏｌｉ ＭＡ，Ｋｉｍ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ａ ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ａｎａｌｙ— ｓｉｓ ｏｆ ｃｏｌｌａｇｅｎ ＶＩ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｍｕｓｃｌｅ．ｓｋｉｎ ａｎｄ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ ｆｒｏｍ １４ Ｕｌｌｒｉｃｈ ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｍｕｓｃｕｌａｒ ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｄｏｍｉｎａｎｔ ａｎｄ ｒｅ－ 随着研究的发展，通过目标区域捕获测序可以一 次性检测多个基因的突变ｎ ，提高了诊断效率，进 而Ｂｅｔｈｌｅｍ肌病的诊断率也越来越高，由于该病是一 ｃｅｓｓｉｖｅ ＣＯＬ６Ａ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌ Ｄｉｓｏｒｄ，２００６，１６（９／ １０）：５７１－５８２．ＤＯＩ：１０．１Ｏ１６／ｊ．ｎｍｄ．２００６．０７．０１５． 种遗传性疾病，早期诊断可减少患者因诊断不明四处 求医带来的经济负担，同时可扩展该病的基因谱，有助 于产前诊断。 参考文献 ［１］蔡爽，朱雯华，陆瑁，等，中国Ⅵ型胶原相关肌病的临床、病理和 基因突变研究［Ｃ］．中华医学会第十七次全国神经病学学术会 议论文汇编，２０１４：４４４４４５ ［２］Ｈｕｙｎｈ Ｗ，Ｄａｖｉｓ ＭＲ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｇｅｎｅｔｉｃ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ａ ｂｅｔｈｌｅｍ ｍｙｏｐ— ａｔｈｙ ｆａｍｉｌｙ ｗｉｔｈ ａｎ ａｕｔｏｓｏｍａｌ—ｄｏｍｉｎａｎｔ ＣＯＬ６Ａ１ ｍｕｔａｔｉｏｎ，ａｓ ｅｖｉ— ［１Ｏ］Ｈｉｃｋｓ Ｄ，Ｌａｍｐｅ ＡＫ，Ｂａｒｒｅｓｉ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ａ ｒｅｆｉｎｅｄ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｌｇｏｒｉｔｈｍ ｆｏｒ Ｂｅｔｈｌｅｍ ｍｙｏｐａｔｈｙ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００８，７０（１４）：１１９２－１１９９． ＤＯＩ：１０．１２１２／０１．ｗｎ１．００００３０７７４９．６６４３８．６ｄ． ［１１］罗月贝，李秋香，梁静慧，等．Ｂｅｔｈｌｅｍ肌病一家系病例报告并文 献复习［Ｊ］．中国神经精神疾病杂志，２０１６，４２（５）：２９５－２９７． ［１２］Ｐｅｐｅ Ｇ，Ｄｅ Ｖｉｓｓｅｒ Ｍ，Ｂｅｒｔｉｎｉ Ｅ，ｅｔ ａ１．Ｂｅｔｈｌｅｍ ｍｙｏｐａｔｈｙ（ＢＥＴＨ— ＬＥＭ）８６ｔｈ ＥＮＭＣ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｗｏｒｋｓｈｏｐ，１０—１ １ Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２０００， Ｎａａｒｄｅｎ， Ｆｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌ Ｄｉｓｏｒｄ，２００２，１２（３）： ２９６ ３０５． ｄｅｎｃｅｄ ｂｙ ｅｘｏｍｅ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ［Ｊ］．Ｍｕｓｃｌｅ Ｎｅｒｖｅ，２０１６，２０１３（９）： １８３．１８７． ［１３］ Ｂｏｄｉ Ｋ，Ｐｅｒｅｒａ ＡＧ，Ａｄａｍｓ ＰＳ，ｅｔ ａ１．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌｌｙ ａ－ ｖａｉｌａｂｌｅ ｔａｒｇｅｔ ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｎｅｘｔ—ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ［３］Ｂｕｓｈｂｙ ＫＭ，Ｃｏｌｌｉｎｓ Ｊ，Ｈｉｃｋｓ Ｄ．Ｃｏｌｌａｇｅｎ ｔｙｐｅ ＶＩ ｍｙｏｐａｔｈｉｅｓ［Ｊ］． Ａｄｖ Ｅｘｐ’Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ，２０１４，８０２：１８５・１９９．ＤＯＩ：１０．１００７／９７８－９４－００７－ ７８９３—１１２． —［Ｊ］．Ｊ Ｂｉｏｍｏｌ Ｔｅｃｈ，２０１３，２４（２）：７３—８６．ＤＯＩ：１０．７１７１／ｊｂｔ．１３— ２４０２－００２． ［１４］刘敏娟，谢敏，毛君，等．第二代测序技术在假肥大型肌营养不良 ［４］ Ａｎｇｅｌｉｎ Ａ，Ｔｉｅｐｏｌｏ Ｔ，Ｓａｂａｔｅｌｌｉ Ｐ，ｅｔ ａ１．Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉｌ ｄｙｓｆａｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ Ｕｌｌｒｉｃｈ ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｍｕｓｃｕｌａｒ ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ ａｎｄ ｐｒｏ— 基因诊断中的应用［Ｊ］．中华医学遗传学杂志，２０１２，２９（３）：２４９— ２５４．ＤＩＯ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１００３￣４０６．２０１２．０３．００１． ｓｐｅｃｔｉｖｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｓ［Ｊ］．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ， ２００７，１０４（３）：９９１－９９６．ＤＯＩ：１０．１０７３／ｐｎａｓ．０６１０２７０１０４． ［１５］ 曹望龙，张亚南，钟昌高，等．ＣＯＩ．６Ａ３基因新突变导致的Ｂｅｔｈｌｅｍ 肌病家系研究［Ｊ］．中国医学遗传学杂志，２０１４，３１（６）：６９８－７０２． （收稿Ｅｌ期：２０１６—０９—２６） ［５］Ｓａｂａｔｅｌｌｉ Ｐ，Ｂｏｎａｌｄｏ Ｐ，Ｌａｔｔｎｚｉａ Ｇ，ｅｔ ａ１．Ｃｏｌｌａｇｅｎ ＶＩ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ａｆ－ ｆｅｃｔｓ ｔｈｅ ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｆｂｒｏｎｅｃｔｉｎ ｉｎ ｔｈｅ ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｍａｔｉｘ ｏｆｒ ｃｕｌ。 （上接第５３３页） ［２６］ Ｇａｖａｓｋａｒ ＡＳ，Ｎａｖｅｅｎ Ｃｈｏｗｄａｒｙ Ｔ．Ｐｅｄｉｃｌｅ ｓｕｂｔｒａｃｔｉｏｎ ｏｓｔｅｏｔｏｍｙ ｆｏｒ ｉｒｇｉｄ ｋｙｐｈｏｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｄｏｒｓｏｌｕｍｂａｒ ｓｐｉｎｅ［Ｊ］．Ａｒｃｈ Ｏｒｔｈｏｐ Ｔｒａｕｍａ Ｓｕｒｇ，２０１１，１３ｌ（６）：８０３￣０８．ＤＯＩ：１０．１００７／ｓ００４０２￣１０－１２２４一Ｙ． ［２９］ 王岩，张永刚，郑国权，等．脊柱去松质骨截骨治疗僵硬性脊柱侧 凸的有效性及安全性分析［Ｊ］．中华外科杂志，２０１０，４８（２２）： １７０ｌ－１７０４．ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０５２９－５８１５．２０１０．２２．００７． ［３０］ Ｗａｎｇ Ｙ，Ｌｅｎｋｅ ＬＧ．Ｖｅｒｔｅｂｒａｌ ｃｏｌｕｍｎ ｄｅｃａｎｃｅｌｌａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅ— ［２７］ Ｓｍｉｔｈ ＪＳ，Ｓａｎｓｕｒ ＣＡ，Ｄｏｎａｌｄｓｏｎ ｗＦ，ｅｔ ａ１．Ｓｈｏｒｔ—ｔｅｒｍ ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ ａｎｄ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｏｒａｃｏｌｕｍｂａｒ ｆｉｘｅｄ ｓａｇｉｔｔａｌ ｐｌａｎｅ ｄｅｆｏｒｍｉｔｙ：ａ ｒｅｐｏｒｔ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｓｃｏｌｉｏｓｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｍｏｒｂｉｄ— ｍｅｎｔ ｏｆ ｓｈａｒｐ ａｎｇｕｌａｒ ｓｐｉｎａｌ ｄｅｆｏｎｆｒｉｔｙ［Ｊ］．Ｅｕｒ Ｓｐｉｎｅ Ｊ，２０１１，２０ （１Ｏ）：１７０３－１７１０．ＤＯＩ：１０．１００７／ｓ００５８６－０１１－１７７１－０． ［３１］ Ｂａｓｕ Ｓ，Ｒａｔｈｉｎａｖｅｌｕ Ｓ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｅｃｏｖｅｒｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｏｆ ｏｌｄ ｈｅａｌｅｄ ｔｕｂｅｒｃｕｌａｒ ｒｉｇｉｄ ｋｙｐｈｏｓｉｓ ｗｉｔｈ ｍｙｅｌｏｐａｔｈｙ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｒａｎｓｐｅｄｉｃｕｌａｒ ｉｔｙ ａｎｄ Ｍｏｒｔａｌｉｔｙ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ［Ｊ］．Ｓｐｉｎｅ（Ｐｈｉｌａ Ｐａ １９７６），２０１１，３６ （１２）：９５８－９６４．ＤＯＩ：１０．１０９７／ＢＲＳ．０ｂ０１３ｅ３１８１ｃａｂｂ２６． ｄｅｃａｎｃｅｌｌａｔｉｏｎ ｏｓｔｅｏｔｏｍｙ［Ｊ＿．Ｅｕｒ Ｓｐｉｎｅ Ｊ，２０１２，２１（１Ｏ）：２０１１－ ２０１８．ＤＯＩ：１０．１００７／ｓ００５８６－０１２－２２５９－２． ［２８］ Ｋａｗａｈａｒａ Ｎ，Ｔｏｍｉｔａ Ｋ，Ｋｏｂａｙａｓｈｉ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ａｃｕｔｅ ｓｈ０ｎ— ｅｎｉｎｇ ｏｎ ｔｈｅ ｓｐｉｎａｌ ｃｏｒｄ：ａｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｓｐｉｎｅ（Ｐｈｉｌａ Ｐａ １９７６），２００５，３０（６）：６１３－６２０．． （收稿日期：２０１６—１１—０８）
