他汀类药物临床应用的安全性

・专题论坛：他汀类药物与卒中预防・

编者按

自上世纪90年代斯堪的纳维亚辛伐他汀生存率研究（Scandinavian Simvastatin Survival Study，4S研究）发表后，许多他汀一级或二级预防冠心病的研究均获得一致性的良好结果，使得他汀成为防治心血管疾病的重要手段，为各种指南所推荐和医师所接受。然而，由于缺血性卒中病因和机制的异质性及脑出血等不良事件，他汀对缺血性卒中和短暂性脑缺血发作（TIA）的试验始终没有开展，直到2006年积极降低胆固醇水平的卒中预防试验（stroke prevention by aggressive reduction in cholesterol levels，SPARCL）发表，人们才第一次确确实实地看到了他汀有效预防卒中

论坛主持人：李焰生 教授

lliyans@hotmail.com

复发和其他血管事件的结果。

对SPARCL结果，见仁见智。乐观者欢欣鼓舞，张开双臂迎接他汀时代的到来，因为与抗栓治疗相比，他汀的预防疗效与之相近而总体安全性可能更好。但迟疑者仍不少，他们对来自于欧美人群的SPARCL结果是否适合于亚洲人群有质疑，对不同卒中亚组的疗效有质疑，对他汀种类、剂量、疗程、出血安全性等还有各种各样的疑问。近2年对SPARCL的亚组分析结果已很好地回答了迟疑者的许多疑问。虽然还有未回答的问题，但不应妨碍我们用他汀预防卒中的临床实践模式。

本期的专题对进一步认识他汀的预防作用和正确使用有很好的帮助，值得推荐。

李焰生

论坛主持人简介:

李焰生，上海交通大学医学院附属仁济医院神经科主任、教授。1985年毕业于第二军医大学，1988年获神经病学硕士学位。2000～2001年在美国Baylor医学院神经科完成博士后临床研究。任中华神经病学会痴呆与认知损害学组副组长、中华疼痛医学会头面痛学组副组长。同时任《神经疾病与神经康复杂志》主编、《中华脑血管病杂志（电子版）》副主编，《中华内科杂志》等10部专业杂志的编委。发表中英文论文100篇，主编著作2部。

中国卒中杂志 2009年1月 第4卷 第1期35・专题论坛・

他汀类药物临床应用的安全性

王少石，郝俊杰，杨江胜

【关键词】 他汀；临床应用；安全性

随着人们对动脉粥样硬化危害性的认识，1 他汀类药物的一般不良反应他汀类药物在临床的应用日益广泛。欧洲卒中ESO）缺血性卒中和短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）治疗指一级预防应当定期测血南2008更新指出[1]：

胆固醇，建议高胆固醇者（例如：低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）>150 mg/dl（1 mg/dl＝0.026 mmol/L）要服用他汀类药物（Ⅰ类建议，A级证据），改进生活方式（Ⅳ类建议，C级证据）；二级预防：非心源性栓塞性卒中患者，建议他汀类药物治疗（Ⅰ类证据，A级建议）。美

2 他汀类药物与肌损害

与他汀类药物相关的肌损害可表现为：（1）轻微的肌痛或肌无力，不伴肌酸激

大量的临床研究发现口服常规剂量的他汀泻）以及头昏、皮疹等，但症状往往较轻，患者大多能耐受，很少需要停药，若停药，不良反应也有报道服用他汀类药物早期的均能消失[6]。

不良反应明显，随着用药时间的延长，症状可逐渐自行缓解[7]。

（如恶心、便秘、腹组织（The European Stroke Organisation，类药物可出现消化系统反应

作者单位

200081 上海市

上海交通大学附属第一人民医院分院神经科通信作者王少石

wangshaos@online.sh.cn

CK）增高；（2）出现国心脏学会（American Heart Association，酶（creatine kinase，肌无力或痉挛，且肌酸激酶（CK）>10AHA）/美国卒中学会（American Stroke 肌痛，根据Association，ASA）2008更新新建议[2]：

×ULN（正常值上限）时诊断为他汀相关性肌

积极降低胆固醇水平的卒中预防试验（stroke 病；（3）横纹肌溶解症，为肌病的严重阶段，可prevention by aggressive reduction in 引起急性肾功能衰竭。目前对横纹肌溶解症的cholesterol levels，SPARCL），对于有动脉粥样硬化性缺血性卒中或TIA、而没有冠心病史

（1）肌无诊断依据为服用他汀类药物后出现[8]：力、肌痛、跛行；（2）CK>10×ULN；（3）肌电图

EMG）示肌源性损害；（4）的患者，建议给予他汀类药物治疗进行强化降（electromyography，（5）尿中出脂，以减少卒中和心血管事件的风险（Ⅰ类建议，肌肉活检为非特异性炎症性改变；B级证据）。尽管SPARCL研究及一系列大规模临床试验的meta分析证实了强化降脂治疗但是，目前对于他汀类药物安全性的担忧和争论仍然没有停止。人们普遍关注他汀类药物对肌肉、肝肾功能、神经系统的影响以及对肿瘤发生的作用。因此，正确认识他汀类药物的安全性对于贯彻指南、推动临床降脂实践非常必要。

现肌球蛋白。

SPARCL研究中LDL-C降低幅度超过冠脉事件降低的同时肌溶解的风险不增加。临床试验中应用他汀类药物治疗的患者肌肉症美国食品和药物管状发生率为1.5％～3.0％[10]。

理局（food and drugs administration，FDA）不良事件报告系统（adverse events reporting system，AERS）数据显示，每百万例服用他汀

缺血性卒中风险及在防治心脑血管疾病方面的疗效和安全性[3-5]，50%患者的亚组分析表明[9]：

36Chin J Stroke, Jan 2009, Vol 4, No.1

类药物者肌病发生为0.3～2.2例，横纹肌溶解症为0.3～13.5例。Thompson等[11]对以往所有的他汀类药物随机、安慰剂对照临床研究进行了meta分析，共包含83 858例患者，他汀治疗组而安慰剂对照组共有44例发生肌病，其中5例出现肌溶解，两组差异没有统计学意义。

他汀相关性肌病大多见于有易患因素的患者。美国心脏病学会（American College of

需减量或停药。停药以后谷丙转氨酶（alanine transarninase，ALT）一般在2～3个月内可恢对于慢性肝病或代偿性肝硬复到基础水平[14]。

化患者，并不禁用他汀类药物，只有急性肝功能证。

4 他汀类药物与脑出血

2006年4月，美国脂质学会（National

患者共有49例发生肌病，其中7例发生肌溶解；衰竭或失代偿性肝硬化才是他汀类药物的禁忌

NLA）他汀类药物安全Cardiology，ACC）/美国心脏学会（American Lipid Association，他汀类药物不会增Heart Association，AHA）/美国国家心、肺、性评估工作组明确指出[15]：不会损害认知功能，血研究所（National Heart Lung and Blood 加出血性卒中的发生风险，Institute，NHLBI）关于他汀类药物安全性的（1）老年建议明确提出了肌病易感性因素[12]：（尤其>80岁）；（2）体形瘦小；（3）患多系统疾病（如慢性肝、肾功能不全，尤其是糖尿病肾（6）合用以下药物或食物：贝特类药物（尤其是吉非贝齐，其他也可能发生）、维拉帕米、胺碘酗酒；（7）既往他汀相关性肌病病史或家族史。解患者有无上述易患因素；慎重或避免联合用药；在服用他汀类药物期间出现肌痛、肌无力或褐色尿等症状时及时就诊，检测CK。如果发生或高度怀疑肌病，应立即停止他汀类药物治疗。

3 他汀类药物与肝损害

他汀类药物引起转氨酶升高的发生率大约在1%～2%，多发生在开始用药的3个月之内，且呈剂量依赖性，在减少用药剂量或停药后可恢他汀类药物引起的转氨酶升复至基础水平[13]。

但需要密切观察转氨酶的变化。单纯转氨酶升高不是肝功能损害的证据，如果转氨酶升高的同时伴有肝肿大、胆红素升高等或者转氨酶

5 他汀类药物与神经系统损害

HPS（heart protect study）研究[20]超过20000例受试者，口服辛伐他汀40 mg／d，随访5年，治疗组有11例出现外周神经病，安慰剂组则有8例，两组比较差异无统计学意义。在PROSPER（prospective study of pravastatin in the elderly at risk）试验中[21]，3000例老年患者使用普伐他汀治疗（40 mg/d），平均随访3.2年，未发生外周神经病，认知功能相似。NLA他汀类药物安全评估工作组推荐[15]：他汀类药物治疗期间出现外周神经病症状或认知功能损害时，应积极寻找其他原因，也可终止也不会引发外周神经病。

他汀类药物长期治Meta分析表明[4,16-18]：

疗在心脑血管显著获益的同时，脑出血的风险他汀治疗并不显著增加。在SPARCL研究中[3]，卒中没有显著差异；进一步分析表明：出血性卒中史、高血压、高龄以及男性均是阿托伐他汀降低幅度超过50%患者的亚组分析表明：缺血而颅内出血的风险不增加[9,19]。

但致死性出血性病）；（4）已经联合应用多种药物；（5）围手术期；组的出血性卒中虽有所增加，

对其中LDL-C 酮、大环内酯类抗生素、抗真菌药、环孢菌素、治疗组脑出血较多的相关因素。

冠状动脉事件减少37%，为了避免可能发生的不良反应，治疗前应了性卒中风险降低33%、

高大多数不超过ULN 3倍，此时不需减少剂量，和活动能力的下降程度在治疗组和安慰剂组

如果停用后神经系>10×ULN，则认为出现了他汀类药物的肝毒性，他汀类药物治疗3～6个月，

中国卒中杂志 2009年1月 第4卷 第1期37统症状改善，可考虑是他汀相关性周围神经病，8 老年人他汀类药物治疗的安全性如无好转，应根据获益风险比决定是否重新使用他汀类药物。6 他汀类药物与癌症

他汀类药物是否增加癌症发生一直是新发癌症在普伐他汀治疗PROSPER显示[21]，

。但一项多中心荟萃分组增加了25%（P=0.02）在口服他汀类药物5年的患者中，发析发现[22]：

生致死性和非致死性癌变的危险与服用他汀类药物并无关系。2006年Dale等[23]发表的他汀类药物与癌症风险的Meta分析结果显示他汀类药物对癌症和癌症死亡风险均呈中性作用。美国临床与卫生政策研究所与Tufts大学医学院联合开展的一项大样本、随机、对照研LDL－C水平与他汀类药物服用者究发现[24]，

的癌症风险呈负相关关系，因而初步推断以往发现的他汀类药物致癌风险可能与其显著降低的LDL－C水平有关，低LDL－C水平可能使亚临床癌症风险升高，而非他汀类药物本身所致。这一研究结果解除了临床医生和患者对他汀类药物直接致癌的顾虑。由于部分肿瘤患者已存在胆固醇水平的降低，所以不应常规对肿瘤患者或肿瘤高危人群进行强化降脂治疗。7 他汀类药物与肾功能

NLA他汀类药物安全评估工作组根据现在目前美国FDA批准使用的有的证据表明[15]：

剂量范围内，未见他汀类药物引起肾损害，包括蛋白尿、血尿、肾小球损害、肾功能不全、急、慢性肾功能衰竭。慢性肾脏疾病患者大多是心脑血管疾病的高危人群，一般更需要他汀类药物治疗，此类患者并不禁用他汀类药物。当然，使用他汀类药物时应根据肾功能不全的严重程度进行剂量调整。他汀类药物是否具有肾脏保护作用尚无定论。

9 他汀类药物与其他药物的相互作用

他汀类药物与贝特类合用治疗复合型高脂血症具有良好的效果，但也可能出现严重不良他反应，如横纹肌溶解。一些研究发现[30-33]，汀类药物与贝特或烟酸联合应用肌痛等不良反应的发生率约8%。严重不良反应与药物种类有他汀类药物的骨骼肌细关。体外研究表明[34]，胞毒性强度依次为色伐他汀>氟伐池汀>辛伐他汀>阿托伐他汀>普伐他汀，合用贝特类药物时这种毒性作用加重。由于降脂药物联合应

老年人常多种疾病并存，需合用多种药物，且有不同程度的肝肾功能减退。所以老年人群如何安全、合理使用他汀类药物是临床医师应调脂该重视的问题。PROSPER研究证实[21]，治疗防治冠心病的临床益处并不受年龄的影响。年心血管危险人群同样应该积极调脂治疗。肝肾功能正常的老年人他汀类药物剂量一般不需要特别调整，但起始剂量不宜过大，并应予以对于老年人群他汀类药物与肾功严密监测[2]。

能的关系，尚无相关资料，由于老年人的肾功能随年龄增长而减退，因此老年人使用他汀类药物时应评估肾功能，并随访肾功能变化。老年患者使用他汀类药物时发生严重肌炎或横纹肌溶解非常罕见，但发生肌肉症状并不少见，老年患者使用他汀类药导致停药率增加[26-29]。

物时，应注意是否存在他汀相关性肌病的危险因素，并随时复查血清CK水平。另外应注意肌无力可能增加老年人跌倒的几率。

目前尚缺乏对低危老年患者强化降脂治疗的循证医学证据，高龄老年人使用他汀类药物获益的证据也不充分。鉴于老年群体的特殊性，应根据患者心脑血管病的危险分层，个体状况及合并用药情况，充分考虑降脂治疗的获益风险比，选择合理的药物及剂量，并严密观察。

对于老医生和患者共同关注的问题。2002年公布的《中国成人血脂异常防治指南》强调[25]：

38Chin J Stroke, Jan 2009, Vol 4, No.1

用较单一使用能更有效地降低血脂，对单一降脂药物治疗血脂水平不能达标的患者，可以考虑联合应用。美国国家胆固醇教育计划成人高

经CYP3A4途径代谢或经多途径代谢，故与其他药物在代谢水平发生相互作用的危险性较小。因此，应尽量选择与其他药物发生相互作用小

胆固醇血症处理纲要第3次修订案（National 或无相互作用的他汀类药物进行治疗，如果必Cholesterol Education Program Adult 须使用相互作用大的药物，则选用小剂量。Treatment Panel Ⅲ，NCEP ATP Ⅲ）建议[35]，这种联合治疗能使患者受益，总体上来说也是安全的。但为了避免可能带来的不良反应，应选择骨骼肌细胞毒性小的他汀类药物，并适当

10 强化和更加强化调脂的目标值及安全性

标准治疗剂量的他汀类药物长期治疗具有可靠的安全性，强化调脂治疗，意味着他汀类

不良反应也可能随之增调整剂量，也可早上服贝特，晚上服他汀类药物。药物用药剂量的增加，如何在强化调脂的同时，又能注意用药的同时监测肌酸磷酸肌酶（creatine phosphate 加，kinase，CPK）和ALT，并嘱咐患者有肌痛等症状时及时就诊。另外可考虑他汀类药物与新型选择性胆固醇吸收抑制剂（ezetimibe）等合用，研究表明两者合用LDL-C和甘油三酯（triglyceride，TG）下降比单用明显，不良反应没有增加[36-37]。

经常合用。他汀类药物与血管紧张素转换酶inhibitor，ACEI）或血管紧张素受体阻滞剂（angiotensin receptor blocker，sARB）合用，降低TG、LDL-C作用更强，并可改善血管反应性，减少血管损伤。他汀类药物与钙拮抗剂在体内代谢均需要CYP3A4酶参与，合用会增加彼此的血药浓度，但有研究证实两者配抗凝药与他汀类药伍还是比较安全的[38-39]。

normalized ratio，INR），因此两类药物合用时必须密切观察INR的变化。

CYP3A4代谢体内半数以上的药物。脂溶性他汀类药物（如辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀、西立伐他汀）和贝特类、氯吡格雷、华法林、地高辛、地尔硫唑、维拉帕米、大环内酯类抗生素、抗真菌药、环孢菌素等，均通过此酶代谢，因此在临床合用时，他汀类药物的血药浓度升高，有可能诱发肌病及其他不良反应的发生。氟伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀等则不

安全性，是目前该领域的重要话题。

AHA/ASA卒中和TIA患者卒中预防建议 使用他汀类药物强化调脂，有2008更新建议[2]，

冠心病或症状性动脉粥样硬化性疾病的患者，目标值是LDL-C＜100 mg/dl；有多种危险因素的极高危患者，目标值是LDL-C＜70 mg/dl

虽然Guyton[40]认为现有药物将LDL-C水床实践中他汀类药物强化和更加强化降脂治疗明显受到限制。首先，现有他汀类药物的标准治疗剂量均不能达到强化降脂的目标。其次，他汀类药物的降脂作用与药物剂量之间并非线性关系。研究发现，从标准剂量起，当他汀类药物剂量增大一倍时，其降低TG、LDL-C的幅度仅LaRosa等[42]研究证实对治分别增加5%，7%[41]。药物很难将LDL-C降低至70 mg/dl以下。而其应用大剂量他汀类药物或与其他降脂药物合用均可能增加不良反应。很多研究证实在使用大剂量降脂药物强化治疗时，肝功能异常的发生De Lemos等[43]研究提示，更率明显增高[26-29]。

加强化的降脂治疗可显著增加骨骼肌病变的危险。

所以，在临床实践中应该首先明确不同危险等级的患者LDL-C要控制在不同的目标值范围。危险程度越高，LDL-C目标值应越

在临床上他汀类药物与心血管系统药物（Ⅰ类建议，A级证据）。

mg/dl的范围是安全的。但临抑制剂（angiotensin converting enzyme 平降低至70～80

物合用可增加国际标准化比值（international 疗前LDL-C>150 mg/dl的患者，单用他汀类

中国卒中杂志 2009年1月 第4卷 第1期39低。在兼顾安全性的基础上，使LDL-C水平长期控制在目标值内，能够更有效地减少心脑血管事件的风险。采取分层治疗将使患者获得最佳的获益风险比。此外在调控血脂的治疗中，除了他汀类药物以外，治疗性生活方式改变（Therapeutic Life-style Change，TLC）也是十分重要的环节。TLC是针对已明确的可预防的危险因素（如饮食、缺乏体力活动和肥胖等)所采取的积极的生活方式改善措施。

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（收稿日期：2008-11-06）