心血管疾病基因治疗的研究现状及前景

ｌ耳急救医学２０Ｏ２年１月第２：奄第ｌ埘　心血管疾病基因治疗的研究现状及前景　童晓明‘，王树春：　自１９９０难ｑ月】』口　人娄前次在１例脾　电氧酶敞路　学野上避仃基　滔疗　来．迄令在临床史盹ｎｌｊ．　．甘　方　案已超过２卯多种．并涉及心血管疾舾的诸多杖城　阿如动　昧粥样硬化、缺血心肌和肢体肌肉血管生成、血管成形后和　支架植八后的再挟窄、修复和维持吻台血管的歼敌、血桂形　成的预防等，特别是在基因载体的构建、靶基因的界定和活　体内转基因技术等方面都取得重大进展．使许多基因结构或　表达异常所引起的心血管疾病能用基因治疗而获得根治ｌ】一。　风嚣靛　过车托ｌ　Ｊ　０　；　转照・；－　也ｊ＝芏孛式　炎症反　拍＾剧　．　＿＿　。簪ｉ　拈丸．　］之ｊＩＬ细　胞表面的蒜病毒曼怅较　．骥　转　效　’　１　３．３质蟪一疆厦他复，｝均载蚀　一朴　为安全皿蚌芒　四效率溉口　非ｊ哥毒烈博　也。ｉ　戎每舶免疫源性低．１百掩　带较大的日的基医　备毒　≥．蕈组后无形成感姿源的危险．　可转染分化与来分化细胞　主要缺点是转染效率低于病毒　载体。晚近有研究报道．结　型抗Ｅ一选择索抗体质脂体对　目前。心血管疾病的基因治疗已成为心血管领域研究的热点　激活的内皮细胞转导效率是非激活内皮细胞的２７５倍　ｊ。　之一，它必将在２１世纪为心脏病患者带来幸福的曙光。本　’．３．４病毒一脂质体复合物载体是将病毒载体的高效性　文就心血管疾病基因治疗的研究现状及发展前景进行概述。　与脂质体载体的安全性采取优势互补溶于一体　有研究将　１基因治疗的基本问题　Ｅｌ奉血细胞凝集病毒与脂质体融合成复台物．可使向血管壁　１．１基因治疗的概念基因治疗是指将正常和野生型的基　转移的效率提高３０％～５０％，而不产生任何局部毒性作　因通过特定的方法插入靶组织细胞的染色质基因中，从而修　用【　复、替代体内突变（致病）、缺失的基因，或加强某些被　良抑　１．３．５其它载体　用｝基因转移戴体的还有其它许多病　制的基因功能，或抑制某些过强表达的基因功能．是终达到　毒，如腺相关病毒与人类疾病无关，困而．用作载体其安全性　使机体异常的功能及代谢得以改善、恢复的目的。基因治疗　较高，现已用于心肌的转基因，但重组制备较为困难　。人　必须具备目的基因、靶细胞以及将目的基因导人靶细胞的转　类单纯疱疹病毒具有亲神经性的优点，但有高细胞毒性的缺　基因方法，而目的基因的表达及对此表达的调控则是极为重　点　仙台（ｓｉｒ出・ｓ）病毒、Ｓｅｍｌｉｌｄ森林病毒一慢病毒等病毒载　要的前提条件　。　体已初步用于转基因研究，但它们在心血管基因转移中的作　ｌ，２基医治疗的类型分体内直接转基因治疗和间接细胞　用还不清楚ｌＩ＿．　介导的基因治疗两种类型。真接转基因治疗，亦称“一步　１．４基因传递基因涪疗的效果取决于基因传递进入靶细　法”，并不需要把靶组织细胞进行体外操纵．而是将含有目的　胞组织、新的遗传物质进　缯　龟和转染基西在靶组织中的表　基因的载体甚至裸露的ＤＮＡ质粒直接传导人体内，其局限　达的共同作用　当采用有效的特殊物理学或生物学靶器官　性为转导效率低，需一套特异性定位方法．以避免基因在体　方法时，通常可改善转染基因在靶器官中的表达。一个有效　内转导过程中播散；问接细胞舟导法则是先儿宿主体内提取　的物理学靶器官的例子是心导管对心脏和血管转基因的传　靶细胞进行唪外培养，并转染含有目的基因的载体如腺病　递，各种娄型柏导管姐微管、水凝胶外膊和球囊导管通道都　毒，逆转录病毒等，再利用遗传特性进行筛选，然后将获得的　能有效地传递基因到达血管壁　已进行了许多标准的血管　外源基因的靶组织细胞移植回体内，发挥治疗作用特点为转　转基因手术．达到较好的血管再灌注效　，目止￡．在治疗心血　导效率高．但需分两步进行，故称“两步法　管疾病时，采用血管内基因传递是安全有效的。　１，３基因载体的建立通常裸露的ＤＮＡ质粒与细胞膜接触　然而．通过人类动脉粥样硬化损伤的血管屏障和富含脂　时．仅有少量通过细胞膜进入细胞内，而产生一个低效率的　类的斑块进行血管内基因转移是困难的，因为病变区域结缔　基因转换过程。因此，选择安全有效的载体是基因治疗最重　组织丰富，仅含有极少量的可转染细胞，为克服这些困难，需　要的前提条件…。目前国际上主要采用病毒及非病毒两大　向血管内穿刺注射或采用便于直接向血管壁进行基因传递　类载体进行基因转移。　而设计的乳头状导管　。交替选择的路径是外膜基因传递　１．３　１逆转录病毒和腺病毒载体是最常用的基因转移病　通道（一个硅化橡胶或可降解圈．可降解凝腔），或直接外膜　毒类载体。逆转录病毒进入细胞特殊受体通道，使其ＰＪ＇ｔＡ　内注射　在外科血管吻台术、修复术、动脉心室分流及冠状　逆转录为ＤＮＡ后，其病毒基因组的目的基因随机插入宿主　动脉措桥术中外膜基因传递最为常用，而当治疗基因是由外　细胞染色体中，从而引起目的基因在靶细胞及其子代细胞中　膜、中层平柑肌细胞或外膜毛细血管内皮细胞生成时，基因　的稳定表达，此病毒的优点是只转染正在分化的细胞，缺点　编码隐秘复合物的血管外传递是相当有效的　一　是低滴定度（即病毒微粒与基因转移效率所成的比例），不能　ＤＮＡ质粒的肌肉内注射或病毒载体编码，血管源性生长　转染非分化的宿主细胞，由于启动因子随机插入而具有激活　因子已用于周围血管病变和缺血心肌。肌肉内基因传递可　原癌基因的可能性　Ｊ。腺病毒载体对分化期和非分化期细　导致转基因的持续表达．它可以作为一个简单而有效的方　胞均能转染，不整合进入宿主细胞中，跌点是在转化细胞的　来增加缺血心肌基因芾疗毛细血管的数量　还不清楚是否　同时也表达腺病毒结构蛋白，而导致免疫攻击使外源基因只　直接血管内注射质粒、脂质体或病毒能导致骨骷肌细胞，未　能暂时表达，通常仅持续数天至数周，从而限制了反复转染　经组胺同时处理的心肌或其它增加血管通透性制剂的转染　的有效性　【ｌ。　效果。其它局限于小动脉和毛细血管局部基因传递的研究　１．３　２重组腺病毒载体是目前心血管系统基因转移研究　是注射外膜具有重组生长因子或质粒表达作用的生物降解　中应用最广泛的载体。是通过删除特殊包裹腺病毒基因组　中一ＩＳ，体，由中心体分泌的化合物在几天内仍能发挥治疗作　中的Ｅ】和　（复制必须）区，将病毒改造为复制缺陷腺病毒　用…　研究表明各种器官所包含的特殊标志的内皮细胞可　载体．并可将一个包含目的基因的表达盒插入缺失的Ｅ１或　作为脂质体，能达到～定数量血管床的病毒舟导基因治疗的　区域。优点是能产生较高的滴定度，转染正在分化或未分　靶器官，而超声和微泡则具有改善基因传递效果的潜力　Ｊ　化的细胞，重组腺病毒基因组可进入宿主细胞桉，而不融音　血管源性生长因子的心包传递足治疗心肌缺血的另一　于宿主染色体中．因而很少有激活原癌基因发生基因突变的　种选择；腺病毒载体注人心包腔可产生高浓度的基周转移，　［作音单位］１．滨州医学院附属淄博ｒｌｉ￣Ｐ心医院，｛簪ｊ博、２５５∞６；２山东医科大学附属医巯　【作者简介］童晓明，男，１９５＂／年４月出生．学士，副教授，副主任医师　维普资讯 http://www.cqvip.com

ｎ　Ｊ　Ｃｄｔ　Ｃａｍ　Ｍｅｄ，　州０啦，Ⅷ盟．Ｎｏ　应用潜力包括心肌缺血、心功能不全和心肌病的治疗，然而，　在临床实验前心包内出血和其它并发症应认真考虑；因此，　需要探索更为安全和有效的经皮心包基因传递方法。路径　选择正确，而更重要的是冠状动脉和心肌的转基因方法＿］　。　２基因治疗的研究现状　２．１心肌及肢体缺血的基因治疗缺血性心脏病和肢体疾　病是危害人类健康的常见病。近年来提出的促进血管新生　增加缺血组织血供的新构想，是当今心血管领域研究的焦　点之一。血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）已广泛应用于血管生成　的治疗。ＶＥＧＦ家族成员有：ＶＥＧＦｓ、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ和胎盘生长　因子；ＶＦＡ；Ｆ—Ａ亦有几个氨基酸数目不同的异构体，通过改　变拼接构成为：ｖＥＧＦ一１２Ｉ、１４５、１６５、Ｉ８９和２０６；ＶＥＧＦｓ单纯　通过几个膜酪氨酸激酶受体调节其生物学作用。动物实验　或肌肉基因治疗是有益的；通过致Ａｓ载脂蛋白（ｎｏ）ＢｍＰ，ＮＡ　编码酶碎裂亚单位的转基因能降低高浓度的ａｐｏ　ＢＩＯ０，而对　卵磷脂胆固醇乙酰转移酶（ＬＣＡＴ）或脂质转移蛋白的转基因　可治疗某种血脂蛋白的异常；通过核糖酶抑制脂蛋白的合成　而降低致ＡＳ脂蛋白（ａｐｏ）的浓度：ＡｍＡＩ是ＨＤＬ的重要蛋白，　可在肝脏转换为ａｐｏＡ１或＾ｐ０　Ｉ　ＩＩ有助于ａｐｏＡＩ缺陷患者的　治疗；采用ａｐｏＥ的转基因可治疗Ⅲ型高脂蛋白血症＿１－２２］。尽　管通过肝脏或肌肉靶基因转换有助于增加ａｐｏＥ的系统作用　尚未被证实，而ａｐｏＥ在动脉的表达可降低病变的发展旧Ｊ。　ＬＤＬ氧化和清除受体在抗Ａｓ中发挥重要作用；分泌的可溶　性Ａ型清陈受体能预防巨噬细胞的脂类积聚，Ｂ型清除受体　具有影响ＨＤＬ蛋白浓度的潜力。通过修正内皮细胞ＮＯ的　合成功能、ＶＥＧＦ转基因、抗氧化酶的过分表达、阻止生长因　表明采用重组ＶＥＣ＇Ｆ—Ａ蛋白和表达质粒或逆转录病毒可生　成ＶＦＡ￣Ｆ—Ａ或ＶＥＣ＇Ｆ—Ｃ，可促进兔后肢、猪心肌或损伤动脉　缺血区迅速建立侧支循环，并显著改善缺血表现　。体外应　用编码人ＶＦＡ￣Ｆ—Ｉ６５．的复翩缺陷腺病毒型载体引起人血管内　皮细胞的增殖和毛细血管样结构的分化，将其悬于基质凝胶　后再注射于小鼠皮下，明显引起周围组织的血管新生＿】　。　活体成纤维细胞生长因子（ＦＣ，Ｆｓ）家族能导致血管生成。　许多实验已涉及ＦＣ，Ｆ一１、ＦＧＦ一２和ＦｃＦ一５，ＦＣ，Ｆｓ在活体细　胞内具有各种作用，而与ＶＥＧＦ家族所不同，其多数受体存　在于内皮细胞、单棱细胞或巨噬细胞内＿　】。此外，ＶＥＣ，ｒｓ、　阳Ｆｃ和肝细胞生长因子（ＨＧＦ）具有血管基因活性．可用于临　床实验。对实验性心肌缺血的猪，从冠状动脉内导人ＦＣＦ一　５基因可刺激血管新生，增加缺血心肌的局部血流灌注，从而　改善了缺血区的收缩特性＿】　。一些其它细胞因子和生长因　子如单核细胞趋化蛋白一１和血小板桁生因子（ＰＤＧＦ）可以　直接刺激血管生成，在活体细胞内能刺激产生ＶＥＧＦ－”Ｊ。　２．２再狭窄的基因治疗出于２ｏ％的病人在血管成形木后　和支架置入后６个月内发生血管再狭窄，因而对再狭窄的预　防是基因治疗的一个重要目标　。尽管血管移植后再狭窄　的过程是缓慢的，但有５０％的移植血管将在５　ａ内发生梗　阻　Ｊ。基因治疗最为直接地抑制平滑肌细胞的游走和增生　所形成的结缔组织和不受欢迎的生长因子的作用。反义或　诱饵（ｄｅｃｙ）寡核苷酸构成的抗Ｃ—ｍｙｂ、Ｃ—ｍｙｃ、ｃｄｃ一２、ｃｄｋ一　２、ｍｓ、ｂｃｌ—ｘ、ＮＦｘＢ、Ｅ２Ｆ和增生细胞核抗原在再狭窄实验中　可降低内膜厚度。　、　、ｇａｘ、　、ＴＫ、胞嘧啶脱氢酶、衰老　细胞衍化抑制剂、缸配位体或构成的有活性成视网膜细胞　瘤基因．在动物实验中证实具有减少膜厚度的作用ｌ　】。通　过ｐｒｅｐｒｏｃｅｃｒｏｐｉｎｅ　Ａ基因、抑制ＰＤＣＦ或ＰＤＧＦ受体的表达、增　生细胞抗原或受体的表达可使导致内膜增厚的重要介质失　活，而减慢平滑肌细胞的增生＿舶Ｊ。确定信号传递过程中新　的转录因子或传递体，将为介人治疗开辟新的途径。　血管生成因子不仅在胚胎发生时控制血管的发展。而且　自Ｅ使成年人保护恒定的血管功能。例如ＶＦ／３Ｆ能刺激内皮　细胞一氧化氮（ＮＯ）和前列腺素（ＰＧ　）的释放，在动脉壁　ＶＦＡ￣Ｆ、ＮＯ和ＰＣ．Ｊ２是细胞保护复合物，并能刺激内皮细胞的　修复和存活，预肪血小板的聚集，抑制平滑肌细胞的增生，因　此，动脉损伤ｖＥＧＦ可刺激再生，并通过　和ＰＧ　的分泌调　控血管生理状况。进一步通过局部基因传递策略的设计，如　血管成形、局部应用＂ＶＥＧＦ和重组蛋白，能减少周围血管生　成作用和远端转基因部位的更狭窄　Ｊ。动脉的功能性保护　可通过局部＂ＶＥＧＦ的转染来实现，ＶＥＧＦ亦可用于支架所致　井发症的预防。　２．３动脉粥样硬化的基因治疗动脉粥样硬化（ＡＳ）过程始　于生命的第二个ｌＯ年，而症状的出现却是在下一个２０　３０　年…Ｊ。因此，应对Ａｓ进行有效的预防，而严重的遗传缺陷　可导致Ａｓ，侧如ＬＤＬ一受体缺乏可通过肝直接ＬＤＬ转基因或　ＶＨ）Ｌ受体来进行治疗。脂蛋白、脂肪酶和肝脏脂肪酶是脂　蛋白代谢的关键酶，而对于这些酶缺乏的患者直接采用肝脏　子的反应、金属蛋白的组织抑制等均可有效地预肪ＡＳ，而通　过可溶性清道夫受体、可溶性血管细胞或细胞内分子粘连等　可预肪脂类的积聚和单核细胞进人　ｊ。血管转基因治疗通　过减少移植器官血管内发生的抗炎细胞色素或白细胞的粘　连和游走而减少移植失败。在外科，动脉瘤的转基因可能有　益于蛋白酶抑制的表达、金属蛋白的组织抑制或刺激结缔组　织的构成。　２．４血栓的特殊靶显像、预防和治疗将心肌声学造影所　应用的氟碳微泡作为载体，植人血栓抗体成分，氟碳造影剂　进人血循环，其微泡可附着血栓上，并在血管床内出现靶区　强回声，则有助于局部探静脉和小动脉血挂的检出；此原理　还用于内皮细胞表面蛋白的异常表达，如早期ＡＳ、血管损伤　以及与感染有关的血管病变的评价；另外，出于微泡破坏仅　发生在能被超声所直接诱导发挥系统药物治疗的特殊部位，　故被破坏的氟碳微泡能在血栓部位保持少量溶血栓蛋白基　因．使血栓溶解而不发生系统出血现象　Ｊ。而通过水蛭素、　组织纤溶酶原激活物（ｔ—ＰＡ）、细胞氧化酶、血挂调节素或组　织因子通道抑制剂的基因转换可有助于预肪支架植人动脉　的血栓形成【　。　２．５高血压的基因治疗高血压基因治疗的研究方向有①　导人与血管功能改善（如舒张血管、抑翩肥厚等）有关的外豫　基因。②抑制损害血管功能（如收缩血管、促进血管增殖）的　基因表达。具体方法第１．应用针对某种基因（该基因的表达　产物与目前的药物治疗有关）的反义寡核苷酸；第２．利用病　毒载体释放“血管舒张因子基因”或释放“血管收缩因子基因　的反义寡棱苷酸（或ＤＮＡ）。目前已构建了针对肾素、血管紧　张素源、血管紧张素转换酶（Ａ佃）及血管紧张素Ｉ受体（ＡＴＩ—　Ｒ）ｍＩ￣Ａ的反义寡核苷酸，并用于遗传性高血压（Ｓｌｍ）、外科　手术性高血压（肾性及血管缩窄性高血压）　及环境应激性高　血压（寒冷诱导）等的实验研究，并取得一定的治疗效果［ｚ７　Ｊ。　２　６心功能不全的基因治疗心力衰竭时可出现心肌细胞　肥大，收缩功能降低和成纤维细胞相对增多等不利因素，可　用转基因方法使成纤维细胞肌源化并恢复收缩力；另外，出　于心衰时易发生肾素、血管紧张素、儿茶酚胺和醛固酮等血　管活性物质分泌增多所造成的恶性循环，故采用转基因技术　导人这些致病因素的拮抗物基因可以逆转心衰病程的恶化。　而通过转基因方法控制心衰时肿瘤坏死因子一ａ（ＴＮＦ—ａ）在　心肌内的过度表达，可显著改善病情＿蕊Ｊ。　２．７在组织工程方面的应用　用组织工程方法形成的新生　血管和心脏瓣膜，预示着心脏病治疗领域的一场新的变革，　将在不久的将来为人类造福。哈佛大学儿童医院首次应用　组织工程技术在实验室培育出完整的心脏瓣膜，Ｓｉｍｏｎ　Ｈｏｅｘｓｔｍｐ报道将绵羊肌纤维细胞和内皮细胞种植在顶先构　形能快速生物降解的聚台物上，生长出三个瓣的瓣膜，然后　将它置于可调控血流和压力的脉冲系统，井进行血流动力　学、组织学测定和电镜分析，结果表明克隆的幢个瓣膜在正　常的血流和压力条件下启闭正常；１４　ｄ时组织成分是正常瓣　膜的１４０％，细胞数是正常瓣膜的７０％，电镜下可见新生的组　维普资讯 http://www.cqvip.com

２∞　织致密，细胞融舍成光滑的表面；其中５个瓣膜植入绵羊心　脏．５个月后取得满意效果　】。而日本ＫＬｍｍｌｅ大学心脏研　究所的Ｚ￣ｏａｋｉ　Ｍｔｔｒｏｈａｒａ研究发现，人脐带内皮细胞移植可促　进免疫蚨陷动物心脏的血管形成。　３心血管基因治疗实验　目前心血管基因治疗技术已由动牡Ｊ实验阶段向临床应　用过渡，本文列举已在人类进行的临床心血管基因治疗实　验　。】见附表　肘表　心血管疾病和高脂血症曲临床基因沿疗和重组生长函子实验　尽管采用血管内ＶＥＧＦ基因治疗的肢体有时出现水肿，　在一些患者中出现低血压倾向．而且腺病毒基因传递后偶有　发热和肝血清酶升高，而大量临床研究资料表明．心血管系　统的基因治疗是安全和可以耐受的。　４基因治疗存在的问题及发展前景　在过去十几年中，心血管疾病的基因治疗已取得令人瞩　目的成就，但仍有一些问题亟待解决①目的基因的组织、细　胞特异靶向性的界定，只有明确心血管疾病发病的关键基因　和相关基因．才能“有的放矢”在基因水平上诊治心血管疾　病。晚近研究确定的用于基因治疗所传递的相关基因有金　属蛋白酶一１、ｐｈｏ￣ｐｈｏｌａｍｂａｎ、￣ｕｌｉｎ、Ａｎｇｌｏｐｒｅｔｅｉｎ一１、　Ａｐｏ—Ａ、Ａｐｏ—Ｅ、ＳＥＲＣＡ２ａ、ＦＧＦ一日、血管紧张素转换酶、ｍｖｒ　心、ＶＥＧＦ一２、ＮＦ—ＫＢ、Ｉ—ＫＢ、Ｃ，ａｘ转录因子、一氧化碳舍　成酶、热休克蛋白７０、Ｐ５３转移因子及超氧化物歧化酶等，几　乎涉及心血管疾病的形态、代谢和功能等各个方面。②载体　构建：构建安全、高效、免疫源性低的载体是基因治疗成功的　重要前提。组织胺、鱼精蛋白、聚合物传递体和具有重组能　力的嵌台性寡核苷酸和核糖酶都可作为载体，更为有效地传　一递基因到达靶组织。③基因传递方法：建立安全有效的基因　传递方法同样重要，通常直接基因传递法优于间接传递法。　近年来又创立了基因埋线、基因电针、基因支架、基因受体介　导、基因气囊导管、超声导管和超声微泡破裂导人等新的基　因传递方法是基因传递方面的新的突破　尽管心血管疾病的基因治疗存在有某些局限性，但它作　为一种新的治疗策略而颇具应用潜力，必将在心血管疾病的　治疗领域引发一场深刻的革命。　［参考文献］　【ｌ　Ｊ　ａ—Ｈｅｍｕａｌａ　Ｓ，Ｍａｒｉｔｎ．ＩＦ　Ｇ口　３５５：２１３—２３２　ｄ　ｅ　ｔｈｅｒａｐｙ　Ｋｑｎｃｅｔ．２Ｏ００．　【２ＪＹｉａ—Ｈｅｒｔｍａｌａ　Ｓ．Ｖ　—ｅ　Ｉ出．　Ｏｐｉ￣ｌＪｐｌｄｏｌ，１９９７，８：７２　ｎ　９　ｇｅｔｔｉｎｇ　ｎⅫｔｈｅ　ｈｅａｒｔ　Ｔ　ａｒ　７６．　【３］‰　ａｎｇ　Ｂ，Ｍａｒｃｈ　ＫＬ（；　ｅ　ｄｌｅｒａｐｙ　ｆｏｒ　ｏｆｔｈｅ　Ｔ／ｋｑＪｔｅｌ＇Ｃ［ｒ№．Ｉ９９８，８２：２　一３０５．　【４Ｊ　Ｄｅ　Ｙｏｕｎｇ　ｂｉｂ，Ｄｉｃｈｅｋ　ＤＡ．Ｃｅｎｅｔｈｅｒａｐｙｆｏｒ　ｒｅｓｍ＇￣：ｄｓ：　Ｒｅｓ，１９９８，８２：３嘶一Ｉ３　【５　馨ＤＤ，Ａ１　ＤＲ．Ｇｒｅｆｅｒａｔｈ　Ｒ，　ａｔ　Ｉｒｍｍｎｏ￣Ｌ，ｇｅｔ［ｎｇ　ＩＪｐｏａｏｍｅｓ　维普资讯 http://www.cqvip.com

５８・　Ｃｈｉｎ　Ｊ　ｇｒｉｔ　Ｃａｒｅ　Ｍｅｌ，Ｊａｎｕ　撇ａ．Ｖｏｌ　２２．　ｌ　ｔｏ　ａｃｔｉｖａｔｅｄ　ｖａ　ｕＪ　ｅｎｄｏｌｈｅｌｉ　ｃｅｌｌ：ａ　ｓｔｒａＩｅＤ＂ｆｏｒ　ｓｉｔｅ—ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ　ｄｄｉｖ，￣　Ｌ　１７］Ｗ，，ｈｅｎ￣Ｉｒｅａ￣ｘ：ｅｎｔ　Ｊ．Ｍｏｄｕｌａｉｔｏｎ　ｏｆ　ｆ　ａｅｒｉｅ：　ｌｉ　ｈ　ｔｋ　ｉｎｔｈｅ　８８０ｏ　帅　＾脯ｄ　ｓｄ　Ａ，ｌ９９７，９４：泐一　ｃａｌｄｉ　ａｓ口ｄ　ｄｌ　ａｓ　Ｃｉｒｃｕｌａｔｉ￣．１　．９６：４０８３—４Ｏ９４　培ＪＮａｒｉ￣ＣＲ，Ｈｏｌｍｅｓ　ＤＲ，Ｔｏｐｏｉ　ＫＩ．Ａ∞ｌｌｈ　ｒ　ｓ　瑚ｄ￣ｅａｆｉｎｇ：ｔｈｅ　［６］Ｄ圳ＶＪ，Ｍ丑兀ｎⅢ，Ｍｏ６ｓ￣Ｒ，ｅｔ　ａ１．Ｆｕ￣ｇｅｎｉｃⅥＴａＩｌｉｌｘ￣ｏｍｅ　１Ｉ４２ｌ—ｌ１　ｒ．ｅ　ｂａｌｌｏｏｎ　ｉｓ　ｂａｄ＊．Ｃｔｒｅｕｌ　０丌．ｊ９９８．９７：ｌ２９８—１３∞　Ｌ１９ＪＴａｎｎｅｒ　ＦＣ，　ｇ　ｚＹ，ｎ　∞Ｅ，ｅｔ　ａｌ　Ｄ　％＿ｍ　￣Ｔｄｉ．一＿　－　ＩＩ￣ｒａｌｌｖ　ｉｎ　ｃ．ａｒｄｌｏｖａ￣＇ｕｌａＴ　ｄｉｓｅａ　．Ｐｉｎｅ　Ｎａｔ［Ａｃａｄ　ｓｃＩ　ＵＳＡ．１９９６．９２．：　ｋｌｎａ　ｔｄａｉｌｄｔ￣　ｄｉｓｅａｓｅ　Ｃｉｒ　Ｒｅｓ，ｌ９９８　赶：３８５一船　７］　哪蛐ＥＣ，Ｍｍｘｋ４１叫．　帅　Ｋ，　ａ／．Ｅ娲　Ｉ　ｓｎｄ　ｓｔａｂｌｅｔｒａｎＭｕ一　曲ｌｍ　ｏｆ　ｃａｔｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｓ　叮　ｎ　Ｔｒ　ｐｅｒｆｕｓｉ￣ｘｌ　ｔｈ—ｎ　ｎａｍ　一　ｓ∞ｄ吐　１９９９，９９：２０ｌ一猫．　【２０ｊＮｉｋｏｌ　Ｓ，Ｈｕｅｈｎｓ　ＴＹ，　１９９９．　７３７—７４８　Ｅ，　Ｎｅｅ￣ｅ　ｍ　“ｍ　ｃａｔｈｅｔｅｒ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ，＂　ｉｆｍａｌｆｏｎｎａｌｌｍ　Ｃ，ｅｎｅ　ｉｎｊ￣ｆｉｏｎ　ｎ　∞ｖ　ｏｆｔｈｅ　ｇｅ　ｒｍｆｏｒ丑兀￣ｔｉｂａｃｔｅｒｌｄ　ａｇｅｎｌ　ｎｈｉｂｉｔｓ　．ｓ删ｔ∞．Ｃｉｒｃｕｈｔｉｍ．　【２ｌ　ｊＬａｉｆｉｎｅｎ　Ｍ，Ｈａｍｉｌａｉ￣ｎ　Ｊ，Ｅ瑚肌Ｊ．　ａ１．Ｃａｔｈｅｌｅｒ一　＠￣ｅｎｅ　ｍｍｓｆ　ｔｏ　ｈｕｍａｎ∞ｍｎａ　ａａｅａｉｅｓ　ａｆｔｅｒ帅　．　ｅｄ　ｖＥＧＦ　Ｈｕｍ　ｃｅｔｌｅ　［８］Ｃｉｔ，ｂｏ￣ＧＨ，１）ｚａｕⅥ．Ｍｄ￣ｅｕｌａｒｌｈｅｒａｐｉｅｓｆｏｒ　ｖａｓｃｌＩｌ　ｄｉｓｅｏｑ￣ｅｚ　ｓｄ锄　ｌ　１　．２７２：６８９一∽　ｅｈｒ【啪ｉｃ　ｃｆｉ６ｃａｌ　ｌｅｇ　Ｉｓｅｈｅｍｉａ　ａ　０。０．１１０：２　一姗　［９］Ｌａ／ｉｆｎｅｎ　Ｍ．Ｍａｋｉｎｅｎ　Ｋ．Ｍ—ｉ—Ｈ，ｄ　ａ１．Ａｄｅｎｃ￣ｒｕｓ—ｍｅｔｈａｔｅｄ　ｇｅｎｅ　ｈｍｌｓｆ　ｔｏ　ｌｏｗｅｒ　Ｉｉｍｂ　ａｒｉｅｔｙ　ｏｆｐａｔｉｅｎｔｓ　Ｈｕｍ　Ｇｅｎｅ＇ｌｈｅｒ．１９９８．９：１４８１—１４８６　［２２］Ｉ　ＫＡ，ＶａｉｍｍｎＢＬ，Ｓａｋ￣ｄ　Ｎ，ｅ￡口　川蜘㈣１８笠一Ｉ８３２．　一ｍ。ｄ　。ｄｄ　ｒｅ　一　ｉｃ＊ｌ　ｈｅｐａｔｉｃｌｉｐａｓｅ　ｎｌｌＡｃｒｔｒａｎｓｇ￣ｉｃ　ｍｉｃｅ．Ｊ“　ｄ№，１９９７，３８：　【ｊ叫ｌ　ｄｎ　Ｍ，ｐａｋｋａｒ￣ｎＴ，　—Ｊ，ｅｇ　ａｌ　Ｇｅｎｅｔｒａｎｓｆｅｒｉｎｔｏｔｈｅ　ｃａｒｏｔｉｄ　ｏｆ　［２３］‰ｈｒｌ－Ｊｂ　Ｋ，Ｓ．ｉｔｈ　Ｐｌ　Ｇｌｉｅ￣ＪＭ，　ａｌ　ＩＪｖｅｒ—ｄｉｒｅｃｔｅｄ　ｅ　ｔｒａｎｆｆ￣　ｐｍｌｍｇｅｄ　ｅｘｐｒｅｅ．ｄ￣ｏｆｔｈｒｅｅ　ｒＴｌａｌ　ｈｕｍａｎ　ａｗｅｉ￣ｆｏ．ｎｍｉｎＡｌＯＥ—　ａｒｉｅ￣ｕｓｉｎｇ丑兀ａｄｖｅｎｔｉｔｉａｌ　ｅｄｉｔ：ｃⅨＴＩ　ｓｌ耵ｏｆ　ｔｈｅ　ｄ　ｃ“ｖｅｎ嘲ｐｔａｓｍｌｄ—ｌｉｔｘ￣ａｍｅ　ｃ０ｒ叩ｋ　鹊．ｒｅｔｒ￣Ⅱｄｅｒ．ｏｖｌｍｓｅａ．Ｈ哪Ｃｅｎｅ　ｓｅｓ，ｐ旧ｄｍｙ｝　ｔｒⅡ　Ⅲ§啦ａｎｄ　ｄｅｔｆ　ｍ　ｍｉｃｅ　Ｊ　Ｃｌｉａ　Ｉｍ，ｅｚｔ．１９９７．１∞：１０７一ｌ１４　．１９９７．８：ｌ６４５—１６５ｏ　［２４］ＭＩＷａ　Ｋ，ＩｇｎｗａＡ，ＩｎｏｕｅＨ　Ｓｄｕｂｌｅ　Ｅ—ｓｅｌｅ￣ｄａ，ｌｃ＾Ｍ—ｌ　ａｎｄＶＣＡＭ—　Ｉ　Ｊｅ￣ｅｌｓｉＤ　ｓｙｓｔｅｒｄｅ　ａｎｄ　ｃｏｒｏｎａｒｙ　ａ　ａｄ册　ｎｔｍ￣ｅｎｔｓ　出　蛳　ｎａ．Ｃ　山　姻ｃ　Ｒｅｓ．１　．３６：３７—４４．　脚ｌ｜　［】１］＾ｋｄ　ｃＡ，Ｐ　ｄ　ｓｆｌ，ｓｄｌ憾　Ｅ＾，群　Ｈｊａ　ｍｓ—Ｔ　ｄ。ｄ　哪ｅ　ｍ　ｌ　—ｄ　ｄｄ　诎　肼　ｃ　一　山　Ｉ肿　ｅ　ｏ∞　ｅｒｒ哪　町ｄ。师　ｂ０ＩＩ】ｄ　一ｍｙａ：ａ￣ａｌ［ｉｅ，ｌ￣Ｏｒｌ　珊　ｆｋ竹１２１　ｓｎｄ　ｌ　棚ｉｎ　ｈ　‘ｃ田　１６８一ｌ７７　｝嘲ｎ　Ｊ　１ｔⅪ　Ｃｍ　ａ　Ｓ　，Ｉ９９８，１１５：　［２５］童晓明，张运．心肌声学造影的研究现状及进展．中华超声影像　学杂志．１９９９，ｓ（ｓ）：３１４—３１６　［２６］Ｗ跗　ＪＭ，Ｙｕｈｕｅｌ　Ｅ，Ｌｉ　Ｊ，　ａ１．ｈ，ｃａｌ　ｏｖｅｒｅｘｐｒｅ．￣　ｔｈｍ．ｔｂ，ｍ，￣ｄ—　ｕｌｉｎ　ｆ　．［１２］Ｌ　ｅ　Ａ．Ｂｆｉｓｋｅｎ　ＡＦ，Ｆ￣ｅｌｓ　ＳＥ．ｔｌｌｔｒａａａａｍｄ廿ＩＩⅢ　ｒｅｐ，ｏｉ＇￥ｅａｒ　ｅ　ｅｘｐｒｅａｓｉ￣ａｆｔｅｒ　ｎＨｒ　９９：２６１７—２６２ｏ　０ｎ　，ｎ，ａｍｔａｔ　ｃｅｌｌｓ　ｉｎ“　．Ｃｉｒｃｄａｆｔ㈣１９９９　ｐｒｅｖｅｎｔｉ￣ｏｆ　ａｒｔｅＫａｌ山兀＿ｒＬｂ嗍　Ｉｎ　ａ　ｒａｂｂｉｔ　ｍｅｄｅ１．Ｃｉｍ　１９９９．８４：８４—９２．　［２７］￣ａｋｉｎｏ　Ｎ，ｓＬ。　０　Ｍ．Ｏｈｕ￣ｋａ　Ｓ　ｅｔ　ａ１．Ｉｍｒａｖ￣ｓ　ｉｎｊｅｃｆｉ￣　山　０丌ｏｆ　丑兀ｔｉ　ｒ１吕ｅ　ｏｌｉｇｏｄｅｏｍｕｄｍｆｉｄ￣ａ　ｎｎ￣＃ｏｔｅｖａｉｎｏｇｅｎ　ｄｅｃ　目嘲＿［１３］ｌａｍｐｉａｇ　ＫＧ，Ｒ　ＣＤ．Ｏａ，ａ　ＪＡ，ｅｔ　ａ／．　啦　。Ⅲ　Ｂｄ　ｎ　ｅｎｏ￣ｉｍｓ　日哪　ｎ　ｒ　Ａｍ　Ｊ　Ｐ｝　＿ｄ．１９９７，２７２：３１０—３１７．　ｂｌｏｏｄ　ｒｅｉｎ　—哪】ｓｌｙ　ｈ　ｒａｔｓ　Ｈｎａｅｒｍ￣＜＇ｏ．．１９９８，３ｌ：１１６６　［１４］Ｎｅ￣ｄｄ　Ｇ．ＣｏｈｅｎＴ．Ｃ．．ｅｎｇｒｉａｏｖｌｔｅｈ　Ｓ，　ａ／．Ｖａｓｃｕｌａｒｍｄｃ￣ｈｄｉａｌ　ｍ　ｆａｃｔｏｒ（ＷＸ；Ｆ）ｍｄ　ｉｂ　Ｔ０　Ｄ啪．ＦＡＳＥＢ　Ｊ．１９９９，１３：９—２２　［１５］Ｐｅｌｍ￣Ｔｖ，Ｍｎｋｉｎｅｎ　Ｔ．Ａｌｉ￣ｌｏ　Ｋ．　口　ｎｇ　ｖｉａ　ｖ∞　ｅｎｄｃ４ｈｄｉｄ　ｔｇ＂￣＇ｔｈ　ｆａｅｌ￣Ｒｃ目　ｍ．Ｅｘｐ　Ｃｅｌｌ　Ｒｅｓ．１９９９．２５３：１１７—１３０．　１１７０．　［圳Ｋｕｂｏ￣ａ　Ｔ，Ｍｅｆｉ￣ｆａｔｅｔｏｒ．Ｇｒ　Ｒｅｓ　１　ｃＦ，　ＣＳ，ｅｔ　ａ／．Ｄｉｌａｔｅｄ　ｓ￣ｉｉｆｅ　目Ｅ甲ｒ嘲ｉ０ｎ　ｏｆ　ｈ】ｍ叮『—ｉｎ　ｉｓ　Ⅱ　Ⅺ日　ｃ　ｍｉｃｅ　ｔｈ　ｃ　．８ｌ：６２７—６３５．　［１６］Ｖａｎ　Ｂｅｌｌｅ　Ｅ，Ｗｉｔｚｅｎｂｉｄａｌ￣Ｂ．Ｏａｅｎ　Ｄ，ｄ　ａｌ　ｐｏｔｅ￣ｔｌａｌｏｄ　ａ『１　０ｆ　ｆａｃｔｏｒｙ６￣ｏｃｙｔｅ　ｃｉ唧　ｃ　ｆａｚ￣￣ｖｉａｉ．ｄｕ￣￣ｄｍ　ｏｆ　，１９９８．９７：３８１—３９０．　删ｄ０Ｉｈｄ　酽州ｈ　［２９］孙宝贵心血管痰病基因治疗的进展及评价．国际心血管杂志，　２ＯＯＯ．２（３）：７３—７４．　［收稿：∞ｌ】ｌ一０７—２３］：本文编辑：胡丽辉］　高原狼疮危象１例　周建胜　，符中明　，余病例摘要　军　，李党生　疗，心衰征象纠正，继以强的松加ｍｇ／ｄ及其它对症支持治　患者女性．藏族，ｌ６岁，于１５　ｄ前无明显诱因出现心慌、　疗。１周后病情全面好转稳定，１０　ｄ后复查胸片示：肺部病变　气促，全身浮肿，伴明显咳嗽（咳白色泡沫痰）．偶伴恶心、呕　消散，胸液吸收。【８　ｄ后出院，院外坚持按医嘱激素治疗。　吐、体力明显受限，夜间不能平卧　于２００１年７月２１丑人　讨论　院。查体：Ｔ　３７．４℃，Ｒ　２８　ｇ＜／ｍｉ￣，Ｐ　１３５次／ｒａｉｎ，Ｂｐ　１５．９６／　结缔组织病在高原地区所见甚步．较难于为本地医生所　１０．６４　ｋＰａ。神志清楚，精神差，口唇轻度紫绀，急性病容，端　识别。奉病例人院时，突出表现为：全身性危象及多系统损　坐呼吸，面部及手部有大片光过敏皮损，伴鳞屑，口角及口腔　害，可排除重症感染等其它全身性疾病的可能，故考虑系统　黏膜散在小溃疡，浅表淋巴结元肿大；双侧胸廓饱满，叩诊呈　性红斑狼疮可能性大，以狼疮危象收住院。其病情特点为：　浊音，双肺布满湿罗音；心界向双侧扩大，ＨＲ　１３５次／ｎｄｎ，律　①青少年女性；②病情呈进行性加剧的进展过程，人院时表　齐，闻及舒张期奔马律；关节活动轻度受限。实验室检查：①　现为以心衰为主的全身性危象；③有心、肺、肾、皮肤及黏膜　血常规：胁１３１　Ｌ、唧１１．０×１　几、Ｎ　０．７１、Ｌ　０　２９；②尿８　等多系统受损征象；④多浆膜腔积液（包括可疑心包积液）；　项：Ｐｒｏ（＋＋）、ＢＬＤ（＋＋＋）、其余各项均正常；③肾功：ＢＵＮ　⑤较广泛的光过敏性皮损病变。　７．０￣ｔ－ｑ，、Ｃｒ　１９５／ａｎｄ／Ｌ；④抗“Ｏ　（＋）；⑤血沉：３８　ｍｍ／ｈ；　以上特点都是较为特征性的临床诊断要点，对本院这样　⑥胸水检查：黄色浑浊、有凝块，细胞总数１　０４２×ｌｆＳ／Ｌ，ＲＢｃ　的基层医院，由于缺乏系统的免疫学检查条件，临床鉴别是　７５４×１０ｔ＇／Ｌ、ＷＢＣ１１０×１　几、Ｎ　０．６７、Ｌ０．３３；蛋白２０　ｇ／Ｌ．糖　诊断结缔组织病的唯一手段，故临床应熟谙这些要点，以免　４　６　ａｎｎｏｌ／Ｌ，ＣＩ一１０９　ｍｍｏｌ／Ｌｏ⑦胸片示：心脏普大伴肺淤血，　误诊误治。及时恰当的激素治疗可很好控制病情，也可作为　双肋膈角变平；⑧Ｂ超示：双倾ｌ胸腔积液，肝、胆、脾、胰未见　验证临床诊断的特效疗法。本病例经疗效证明，其临床诊断　异常；⑧ＥＣＧ：窦性心动过速；＠心脏彩超：主动脉根部狭窄伴　方向是正确的。之所以于发病后迅速发展为危象，可能和暴　主动脉瓣关闭不全、左心房略增大、二尖瓣少许返流。临床　露于高原的强紫外线环境有关，未及时就医是延误病情的另　诊断：系统性红斑狼疮，狼疮危象；合并急性左心衰，心功Ⅳ　重要原因。也是值得吸取的教训。　级。予地塞米松２０　ｍ异，ｄ　ｉｖ，冲击治疗３　ｄ，抗心衰等对症治　（收藕：２００１—０９—１２］（本文编辑：胡丽辉］　．一【作者单位３　１．西藏山南解放军４Ｉ医院内科，乃东县８５６１００；２．福建福州解放军４７６医院