阿帕替尼的制备方法[发明专利]

(12)发明专利申请

(10)申请公布号 CN 112441971 A(43)申请公布日 2021.03.05

(21)申请号 202011111538.1(22)申请日 2019.08.29(62)分案原申请数据

2019108063.8 2019.08.29

(71)申请人 郑州大学第一附属医院地址 450052 河南省郑州市二七区建设东

路1号(72)发明人 付利军　霍佳　李洪婷　李利文　

谷琦琦　邱新光　郑守华　李建华　李利梅　赵晓玉　(74)专利代理机构 郑州银河专利代理有限公司

41158

代理人 陈玄(51)Int.Cl.

C07D 213/82(2006.01)

()发明名称

阿帕替尼的制备方法(57)摘要

本发明提供了阿帕替尼的制备方法，包括，2‑[(吡啶‑4‑甲基)氨基]烟酸与1‑(4‑氨基苯基)环戊基甲腈进行成酰胺反应，得到阿帕替尼。本发明克服了现有技术的偏见，独辟蹊径，筛选到一条全新的制备路线，而且，发明人发现，本路线采用酰氯法时，总摩尔收率反而可高达94%，产物纯度可高达96%，后处理亦非常简单。

权利要求书1页 说明书3页

CN 112441971 ACN 112441971 A

权　利　要　求　书

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1.阿帕替尼的制备方法，包括，2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸与1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈进行成酰胺反应，得到阿帕替尼。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，所述成酰胺反应包括，在与1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈反应前，2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸先与酰氯试剂，如碳酸三氯甲基酯或亚硫酰氯，进行酰氯化反应。

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征是，2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸与碳酸三氯甲基酯的摩尔比为1:0.4-0.6，如为1：0.5；并列任选地，2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸与亚硫酰氯摩尔比为1:1.1-1.5，如为1:1.2。

4.如权利要求2或3所述的制备方法，其特征是，所述酰氯化反应在有机胺，如二甲基乙酰胺或咪唑，存在下进行。

5.如权利要求4所述的制备方法，其特征是，所述有机胺与2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸的摩尔比为0.01-0.03:1，如为0.02:1。

6.如权利要求2所述的制备方法，其特征是，所述酰氯化反应的温度为100-160℃，如为130℃。

7.如任一在先权利要求所述的制备方法，其特征是，所述2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸与1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈的摩尔比为1.05-1.15:1,如为1.1：1。

8.如任一在先权利要求所述的制备方法，其特征是，1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈在有机碱或无机碱存在下进行所述成酰胺反应。

9.如权利要求8所述的制备方法，其特征是，所述有机碱为二甲基乙酰胺或咪唑，所述无机碱可为碱金属碳酸盐。

10.如任一在先权利要求所述的制备方法，其特征是，所述成酰胺反应的后处理包括：在含甲醇和水的体系中析晶，得到阿帕替尼；所述甲醇和水的体积比可为4:1。

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说　明　书阿帕替尼的制备方法

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技术领域

[0001]本发明涉及一种阿帕替尼的制备方法。

背景技术

[0002]酪氨酸激酶血管内皮生长因子(VEGF)及其受体(VEGFR)在肿瘤的新生血管生成中具有极其重要的作用，是阻断肿瘤新生血管生成中的重要靶点。相比血液肿瘤，实体瘤的有效靶向药更为紧缺，VEGFR抑制剂是一个重要开发方向，临床实践很多，涉及的实体瘤有肾细胞癌、肝癌、胃癌、肺癌、肠癌、黑色素瘤、甲状腺癌、乳腺癌和卵巢癌等。[0003]阿帕替尼是国产VEGFR抑制剂，市场巨大，目前合成方法较多。阿帕替尼有4个环，目前方法多是1个环1个环地往上接，尤其是制得中间体1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈后。阿帕替尼的制备多会涉及酰胺键的形成。目前，合成酰胺的方法非常多，最传统的酰卤法常被认为反应步骤多、收率低、反应控制复杂等，已不流行，目前非常流行的是缩合剂法，通常认为该方法收率高、反应条件简单。发明内容

[0004]本发明克服了现有技术的偏见，独辟蹊径，筛选到一条全新的制备路线，而且，发明人发现，本路线采用酰氯法时，总摩尔收率反而可高达94%，产物纯度可高达96%，后处理亦非常简单。

[0005]为达到上述目的，本发明采用的技术方案为：

一种阿帕替尼的制备方法，包括，2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸与1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈进行成酰胺反应，即以制备酰胺产物为目的的反应，得到阿帕替尼。[0006]该方法可在一锅中进行，任选地，所述成酰胺反应包括，在与1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈反应前，2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸先与酰氯试剂，如碳酸三氯甲基酯或亚硫酰氯进行酰氯化反应。酰氯化反应后，可过滤后或蒸除亚硫酰氯后直接用于后面反应。[0007]酰氯试剂可稍微过量，具体情形示例，所述2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸与碳酸三氯甲基酯的摩尔比为1:0.4-0.6，如为1：0.5；或，2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸与亚硫酰氯的摩尔比为1: 1.1-1.5，如为1:1.2。[0008]任选地，所述酰氯化反应在有机胺，如二甲基乙酰胺或咪唑，存在下进行。[0009]任选地，所述有机胺与2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸的摩尔比为0.01-0.03: 1，如为0.02:1。

[0010]任选地，所述酰氯化反应在固体反应物熔融的温度（100-160℃）下进行，如温度为130℃。反应时间可为1h。[0011]任选地，所述2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸与1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈的摩尔比为1.05-1.15:1,如为1.1：1。[0012]任选地，所述1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈在碱存在下进行所述成酰胺反应，反应时间可为2h；任选地，所述碱可为二甲基乙酰胺、咪唑或碱金属碳酸盐，比如每毫摩尔1-(4-3

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氨基苯基)环戊基甲腈配用3-6mL二甲基乙酰胺（可不再使用其他有机溶剂）。[0013]任选地，所述成酰胺反应的后处理包括：在含甲醇和水的体系中析晶（如使用甲醇和水的混合液，甲醇和水的体积比可为4:1），得到阿帕替尼。析晶可通过降至低温实现，如在0℃下析晶，时间可为1h。析晶时可辅以搅拌。析晶前，可先用乙酸乙酯和水萃取浓缩反应物混合液。

[0014]本发明的有益效果为：

本发明克服了现有技术的偏见，独辟蹊径，筛选到了全新的制备路线，而且，发明人发现，本路线采用酰氯法时，总摩尔收率反而可高达94%，产物纯度可高达96%，后处理亦非常简单，这些效果远超现有技术，是预料不到的。具体实施方式

[0015]实施例1：

将55mmol 2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸、1.1mmol二甲基乙酰胺与22mmol碳酸三氯甲基酯于烧瓶中混合，加热使固体反应物熔融成液体，开启搅拌，在130℃保温进行成酰氯反应1h，然后将反应液冷却并过滤备用。[0016]向烧瓶中加入50mmol 1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈、150mL二甲基乙酰胺，在搅拌下，缓慢将上步所制得的酰氯化产物全部加入，室温下保持搅拌反应1h，浓缩至50mL然后加200ml乙酸乙酯水溶液萃取（乙酸乙酯和水体积比为1:1），萃取所得有机层浓缩至干，加入到200ml的甲醇水溶液（甲醇和水的体积比为4:1）中，降温至0℃，搅拌1h使晶体充分析出，硫酸钠干燥得白色固体17.9g，经鉴定为阿帕替尼，纯度为91%。[0017]MS：398 .3(M+H) ；

1H NMR(CDCl3)δ：8.53(s,3H),8.26(d,1H),7.95(s,1H),7.82(d,1H),7.57(d, 2H),7.47(d, 2H),6.68-6.60(m,1H),4.77(d,2H),2.49(s,2H),2.13-1.92(m,8H)

实施例2：将55mmol 2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸、100mL二甲基乙酰胺于烧瓶中混合，然后缓慢滴加亚硫酰氯66mol，开启搅拌，在60℃保温进行成酰氯反应1h，冷却至室温，减压浓缩，然后再加入100 m L二甲基乙酰胺再次蒸馏，重复数次直至亚硫酰氯除尽，所得溶液直接用于下一步反应。

[0018]向烧瓶中加入50mmol 1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈、100mL二甲基乙酰胺，在搅拌下，缓慢将上步所制得的酰氯化产物全部加入，室温下保持搅拌反应1h，然后浓缩至50mL，加200ml乙酸乙酯水溶液萃取（乙酸乙酯和水体积比为1:1），萃取所得有机层浓缩至干，加入到200ml的甲醇水溶液（甲醇和水的体积比为4:1）中，降温至0℃，搅拌1h使晶体充分析出，硫酸钠干燥得白色固体15.6g，经鉴定为阿帕替尼，纯度为%。[0019]实施例3：

将55mmol 2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸、1.1mmol二甲基乙酰胺与27.5mmol碳酸三氯甲基酯于烧瓶中混合，加热使固体反应物熔融成液体，开启搅拌，在130℃保温进行成酰氯反应1h，然后将反应液冷却并过滤备用。[0020]向烧瓶中加入50mmol 1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈、150mL二甲基乙酰胺，在搅拌下，缓慢将上步所制得的酰氯化产物全部加入，室温下保持搅拌反应1h，然后浓缩至50mL，

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加200ml乙酸乙酯水溶液萃取（乙酸乙酯和水体积比为1:1），萃取所得有机层浓缩至干，加入到200ml的甲醇水溶液（甲醇和水的体积比为4:1）中，降温至0℃，搅拌1h使晶体充分析出，硫酸钠干燥得白色固体19.5g，经鉴定为阿帕替尼，纯度高达96%。[0021]实施例4：

将55mmol 2-[(吡啶-4-甲基)氨基]烟酸、1.1mmol二甲基乙酰胺与33mmol碳酸三氯甲基酯于烧瓶中混合，加热使固体反应物熔融成液体，开启搅拌，在130℃保温进行成酰氯反应1h，然后将反应液冷却并过滤备用。[0022]向烧瓶中加入50mmol 1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈、150mL二甲基乙酰胺，在搅拌下，缓慢将上步所制得的酰氯化产物全部加入，室温下保持搅拌反应1h，然后浓缩至50mL，加200ml乙酸乙酯水溶液萃取（乙酸乙酯和水体积比为1:1），萃取所得有机层浓缩至干，加入到200ml的甲醇水溶液（甲醇和水的体积比为4:1）中，降温至0℃，搅拌1h使晶体充分析出，硫酸钠干燥得白色固体18.7g，经鉴定为阿帕替尼，纯度为90%。

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