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收稿日期:2010201223　修回日期:2010204220

转移性肝癌的综合治疗策略

丁　钋(综述),赵永捷

※

(审校)

(天津市人民医院普通外科,天津300121)

中图分类号:R735.3　　　　　文献标识码:A　　　　　文章编号:100622084(2010)1121641203

　　摘要:肝脏是结直肠癌血行转移的主要靶器官,且结直肠癌肝转移是影响结直肠癌患者预后的

重要因素。根治性的肝段或肝叶切除是目前治疗肝转移的“金标准”,但术后5年生存率仅为37%～44%,且只有10%～20%的患者适合手术治疗。其他非手术治疗方案如局部治疗(射频消融术等)、化疗联合分子靶向药物治疗以及基因治疗等正日益受到关注。

关键词:结直肠癌;肝转移;手术切除;射频消融

MultidisciplinaryManagementofColorectalLiverMetastases　DINGPo,ZHAOYong2jie.(DepartmentofDigestiveSurgery,TianjinUnionMedicineCenter,Tianjin300121,China)

Abstract:Liverisoneoftheleadinghematogenousmetastasesinpatientswithcolorectalcancer,andthecolorectallivermetastases(CRLM)arethemainprognosticfactor.Althoughliverresectionisthegoldstand2ardofCRLM,the52yearsurvivalraterangesfrom37%to44%,andonly10%220%ofpatientswithCRLMarefoundresectable.Currently,non2surgicaltreatment,suchaslocaltreatment(radiofrequencyablation),chemotherapycombinedwithmoleculartargetedtherapyandgenetherapyarearousingmoreattention.

Keywords:Olorectalcancer;Colorectallivermetastases;Resection;Radiofrequency

认为对于结直肠癌肝转移(colorectallivermetastases,CRLM)的治疗是决定结直肠癌预后的关键。现就近年来国内外文献对CRLM的治疗方法予以综述。1　手术治疗

1.1　肝切除　虽然CRLM患者中只有10%～20%适合手术治疗,但手术治疗仍

　　结直肠癌是临床最常见的恶性肿瘤之一,而肝脏是结直肠癌常见的转移部位,这是由于结直肠静脉回流的解剖特点决定的。肝转移是结直肠癌治疗失败最主要的原因之一。据国外文献报道,50%～60%的结直肠癌患者最终发生肝转移,其中20%～30%结直肠癌同时伴有肝转移

[1]

是目前对于CRLM根治性治疗公认的惟一方法,是

[4,5][6]

获得治愈的首选治疗手段。Minagawa等认为,在原发灶根治性切除的基础上,肝转移灶的完全切

[7]

除是惟一可能治愈肝转移癌的方法。Fong等通过大宗病例研究表明,其5年和10年生存率分别达

[8]

37%、22%。随着肝脏外科的迅猛发展,Hamady等

。因此,有学者

[2,3]

・1642・医学综述2010年6月第16卷第11期MedicalRecapitulate,Jun2010,Vol.16,No.11对293例进行手术切除的肝转移癌患者进行分析,其

1、3、5、10年生存率分别为82%、58%、44%和36%。

[9]

Fusai等也认为外科治疗能够显著提高患者的生存率,是惟一能够达到根治的手段。应用以肝段或亚肝段为单位的解剖性外科切除技术的规则性切除来代替不规则的局部切除,既有助于切除的彻底性,

[10]

又可帮助最大限度地保留有功能的正常肝脏。1.1.1　手术适应证　手术适应证包括以下几种:①发现肝转移灶的时间距原发灶切除3个月以上;②肝转移灶数目在4个以下,或虽多于4个,但肿瘤小,且多位于周边或局限于半肝,肝切除量<50%;

[11]

③腹腔淋巴结无转移;④肝功能可耐受手术。1.1.2　影响手术效果的因素　①肝转移灶的大小与数量:肿瘤直径>5cm或数量超过4个者其5年生存率明显低于肿瘤直径<5cm或数量少于4个者;②肿瘤切缘:切缘>1cm者其5年生存率明显高于<1cm者;③肝转移时间:肝转移时间愈早、数量

[12]

愈多、预后愈差。1.1.3　手术时机的选择　对于CRLM的手术时机问题,目前主要存在两种观点,即同时手术和异时手术。支持异时手术者认为:①同期手术时结直肠癌切口选择使肝脏暴露困难;②同时切除手术创伤大,术后免疫功能下降,使得术后并发症增多;③结直肠切除有潜在污染腹腔导致感染的可能;④肝门阻断引起肠道的血液回流发生改变影响肠切除后吻合口

[13]

的愈合造成吻合口瘘。Nordlinger等通过对大宗病例的分析,在比较同时手术和异时手术的病死率时发现,同时手术的病死率为7%,明显高于异时手

[14]

术2%,因而主张异时手术。这与国内有些学者

[12]

的意见相似。支持同时手术者认为,同时手术具有以下优势:①可避免二次手术期间肝肿瘤出现进展而增加手术难度,甚至失去手术机会的危险;②避

[15]

免二次手术给患者带来的痛苦。Capussotti等的回顾性研究显示,同时手术切除组和延时手术切除组手术并发症、病死率和吻合口漏发生率相似,这与

[16]

国内赵义军等的研究相似。目前尚缺乏足够证据来证明同时手术和异时手术的优劣。相信随着肝脏外科的发展,手术时机的选择会产生相应的标准和指南。1.2　腹腔镜手术　近年来微创外科发展迅速,目前己有手助腹腔镜肝脏部分切除术、完全腹腔镜肝脏部分切除术、腹腔镜下射频消融术等微创手术用于肝转移癌的治疗。结合术中超声的应用可以精确地显示病灶所在及其与周围肝内血管、胆管的关系,有利于手术的安全操作。其具有手术创伤小、术后恢复快、患者痛苦少等诸多优点,治疗效果等同于剖腹手术,具有很大的发展潜力,但是因其手

术操作复杂,对手术医师的技术要求高,尚不能普

[17]

遍开展。而且在腹腔镜肝脏肿瘤切除术中气腹对肿瘤的播散、Trocar周围肿瘤种植等问题上还存有争议。1.3　肝脏移植　目前对转移性肝癌患者进行肝移植治疗的经验还不多。供体严重不足,免疫排斥反应问题仍未根本解决,而且由于移植后肿瘤近期复发,肝移植的远期效果较差。2　非手术治疗2.1　局部物理治疗2.1.1　射频消融术　利用射频治疗肿瘤是肿瘤透热治疗的一种。射频消融的基本原理是,在超声或CT、磁共振成像引导下经皮穿刺将射频电极插入病灶,发射出频率为460～500kHz的射频电流,使其周围组织中的带电粒子高速震荡摩擦产热,当局部温度达到45～50℃、肿瘤活体细胞蛋白质产生变性达到70℃时,肿瘤组织产生凝固性坏死;100℃时,组织

[18]

脱水、炭化而起到治疗肿瘤的目的。目前临床上,射频消融治疗CRLM日渐广泛。其主要的应用方式包括以下3种情况:①单用射频消融治疗;②射频消

[19]

融联合手术治疗;③射频消融联合化疗。有国外文献报道的射频消融治疗CRLM的总体5年生存率

[20,21]

已经提高至50%以上。2.1.2　微波凝固疗法　它主要利用微波热效应和肿瘤不耐热的特点,使肿瘤组织凝固、坏死,达到原位灭活和局部根治的目的。该法对直径较大的肿瘤效果较差,需多次治疗;合并肝硬化的患者对微

[22]

波消融的耐受性好。Adam等的研究表明,经皮微波凝固疗法还可增强机体局部和全身的细胞免疫功能,以彻底消灭肿瘤及残存癌细胞,预防肿瘤复发。2.1.3　放疗　由于肝脏耐受放射剂量远低于肿瘤致死剂量,所以常规外放射治疗仅起到姑息作用,目前多应用三维适形疗法,对肝脏局部照射,并减少对

[23]

正常肝脏照射。其最大的优点是可不受肿瘤解剖位置的限制,即使肿瘤位于肝门区域、靠近大血管及门脉癌栓等均可采用此方法治疗,对2～3个病灶的可设多靶点治疗。2.1.4　其他物理治疗　包括冷冻治疗、无水乙醇瘤内注射、高能聚焦超声、激光、X2刀等。客观而言,这些非手术疗法均有一定疗效。处理CRLM患者需要肿瘤内科、外科、病理科等多学科临床医师的密切协作,根据患者具体情况全面分析、权衡利弊,进而综合运用现有的各种治疗手段以达到最佳的治疗效果,只从本专业角度考虑而偏废其他治疗手段是片

医学综述2010年6月第16卷第11期MedicalRecapitulate,Jun2010,Vol.16,No.11・1643・

面而不可取的。2.2　靶向治疗　靶向治疗药物包括:靶向血管内皮生长因子的重组人单克隆抗体、贝伐单抗和靶向表皮生长因子受体的人鼠嵌合性单克隆抗体、西妥昔单抗。其作用机制为干扰DNA的复制、抑制血管内皮生长因子和表皮生长因子受体的活性。靶向治疗药物可以单独使用或与化疗药物协同使用均能增加可行手术切除的结直肠肝转移患者比例。2.3　化疗　所有CRLM患者均应给予化疗。其方式包括局部化疗及经静脉全身化疗。局部化疗主要包括肝动脉灌注化疗、经导管肝动脉栓塞化疗和区域性肝脏灌注。2009版美国国家综合癌症网指南推荐4种可选择的化疗方案,能够很好地耐受高强度治疗的结肠癌转移性肿瘤患者的初始治疗:FOLFOX(例如FOLFOX4和mFOLFOX6)、CapeOX、FOLFIRI或52FU/LV。并建议在初始治疗中的上述方案均与贝伐单抗联合应用。伊立替康、西妥昔单抗则多用

[25]

于第一、第二次进展后的治疗。2.4　基因治疗　通过基因转染技术,将免疫调控因子或肿瘤浸润淋巴细胞基因导入肿瘤组织,增强肿瘤细胞的免疫原性,提高机体对肿瘤细胞的特异

[26]

杀伤活性。其研究主要集中在以下几个方面:①免疫基因治疗;②自杀基因治疗;③抑癌基因治疗。3　展　望

结直肠癌是常见的胃肠道肿瘤,而肝脏是结直肠癌常见转移部位,对CRLM的治疗,外科手术依然是可切除病灶的标准治疗,一旦有切除可能时,即应进行手术。如何提高手术切除率仍是目前临床面临的难题。随着技术的进步,新器械的使用,通过加强术后随访以便于早期发现肝转移瘤,从而获得手术治疗的机会,提高手术切除率。由于肿瘤切除后仍可有全身性微转移灶存在,故综合性的全身辅助治疗是有意义的。传统的化疗、放疗及目前新辅助治疗的使用,提高了CRLM患者的生存率。多学科联合起来密切合作,综合利用多种治疗手段,可以达到最佳治疗效果。新出现的许多分子生物学疗法正得到迅速发展,部分已进入临床研究使用阶段,显示出可喜的效果。随着对转移性肝癌的发病机制的深入研究,对其分子生物学特性认识的加深,对其生物学行为的了解,更多靶向药物的研制和运用,CRLM的预后将会进一步改善,进而可能得到治愈。参考文献

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收稿日期:2010203205　修回日期:2010204229