促炎症ＣＤ１６＋单核细胞增加与慢性
乙型肝炎患者的肝损伤和纤维化程度关系
王陆军，吕吉云，张纪元，邹正升，张
政，陈黎明，李保森，王福生
［摘要］目的探讨慢性乙型肝炎（chronichepatitisB,CHB）患者单核/巨噬细胞及其亚群的特点及其临床意义。方法分
包括32例免疫耐受期HBV携带者和78例免疫活化期患者。另析110例CHB患者外周血内单核细胞亚群的频率和表型，
选取20例免疫活化期患者肝组织标本用于免疫组化和肝内单核细胞亚群分析。结果免疫活化期患者外周血、肝内的单核
+
且与肝组织学活动指数和ALT水平密切相关。结论免疫活化期患者单核细细胞及其促炎症亚群CD16单核细胞显著增加，
+
胞及其促炎症亚群CD16单核细胞的增加可能参与形成肝脏炎症微环境和促进CHB患者的肝损伤。
［关键词］单核细胞；肝炎，乙型，慢性Th17细胞；［中国图书资料分类号］R512.6；［文献标志码］A［文章编号］1007-8134(2011)04-0211-04R446.62
Correlationbetweenincreasedpro-inflammatoryCD16+monocytesandseverityofliverinjuryandfibrosisinpatientswithchronichepatitisB
WANGLu-jun,L譈Ji-yun,ZHANGJi-yuan,ZOUZheng-sheng,ZHANGZheng,CHENLi-ming,LIBao-sen,WANGFu-sheng*
LiverDiseaseResearchCenterforBiologicalTherapy,302HospitalofPLA,Beijing100039,China
*Correspondingauthor,E-mail:fswang@public.bta.net.cn
[Abstract]ObjectiveToinvestigatethecharacteristicsofintrahepaticmacrophages,monocytesandtheirsubsetsandtheclinicalsignificance.MethodsThefrequenciesandphenotypesofperipheralbloodandintrahepaticmonocytesubsetswereanalyzedin110patientswithchronichepatitisB(CHB),including32immunetolerantcarriersand78patientswithimmuneactivation(IA).Liverbiopsiesfrom20IApatientswerecollectedforimmunohistochemicalanalysisandintrahepaticmonocytesubsetanalysis.ResultsIApa-tientsdisplayedsignificantincreaseinperipheralandintrahepaticmonocytesaswellasthepro-inflammatorysubset,CD16+monocytes,whichwascloselyassociatedwithliverhistologicalactivityindexandserumalanineaminotransferaselevel.ConclusionsMonocytesandthepro-inflammatorysubset,CD16+monocytes,ofIApatientsmayparticipateinfosteringtheinflammatorymicroenvironmentandpromotingliverdamageinCHBpatients.
[Keywords]monocytes;Th17cells;hepatitisB,chronic
全球有HBV感染是严重的公共健康问题之一，
每年有100万～200万人死于大约4亿HBV携带者，
在中国有大约2200HBV相关的肝硬化和肝细胞癌，
[1]
万人患有慢性乙型肝炎（chronichepatitisB,CHB）。
但免疫介导的HBV本身不能直接造成细胞的病变，
肝损伤会促进疾病进展[2]。尽管HBV特异性的CD8+T淋巴细胞是杀伤被病毒感染的肝细胞最主要的效应细胞[3]，然而近来的研究提示，CHB患者肝内有非特异性淋巴细胞显著浸润，如树突状细胞、自然杀伤细胞、辅助性T17细胞和调节性T细胞等，这些细胞在调控炎症过程中发挥着不同的作用[4-7]，提示多种不同类型的免疫细胞可能参与了HBV相关肝病的发病[8]。单个核细胞在肝组织内的浸润与CHB患者的肝损伤程度密切相关。在动物模型中已有研究报道单核/巨噬细胞推动肝损伤和纤维化的进展，但单核/巨噬细胞及其亚群在CHB患者中的特点及临床意义目前尚不清楚。
［基金项目］国家自然科学基金（３０８０１０３９）；国家“十一五”科技重大专项（２００９ＺＸ１０００５－０１７）［作者单位］１０００３９北京，解放军第三〇二医院肝病生物治疗研究
张纪元、张政、陈黎明、王福生），解放军第三〇二医院中心（王陆军、
（吕吉云），非感染性肝病诊疗中心（邹正升、李保森）［通讯作者］王福生，Ｅ－ｍａｉｌ：ｆｓｗａｎｇ＠ｐｕｂｌｉｃ．ｂｔａ．ｎｅｔ．ｃｎ
因此，了解CHB感染中免疫细胞的特点对于发展
调节治疗策略具有重要意义。有效免疫、
单核细胞是天然免疫的重要组成部分，被激活
原虫和真后通过释放炎症细胞因子参与对细菌、
菌等病原的免疫防御[9]。单核细胞的活化也可以被一些病毒抗原所诱导[10-12]。另外，在炎症条件下细胞因子［如白细胞介素（interleukin,IL）的增-17］加也可以有效地引发单核细胞的活化[6]。当前的研究表明，单核细胞是由具有不同表型和功能的亚群组成：经典的CD14highCD16-单核细胞和促炎
后者又可进一步分为CD14high症的CD16+单核细胞，
CD16+和CD14lowCD16+亚群[13]。CD16+单核细胞选择性表达类似于组织内巨噬细胞的表面标志，与
他们产生高水平促炎CD14highCD16-单核细胞相比，
症细胞因子［如肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor,
）、等。越来越多的证据表明，TNFIL-1、IL-6］CD16+单核细胞增加与CD14highCD16-单核细胞在促进和维持炎症环境中发挥作用[14-15]。而且，最近文献也报道在慢性HIV感染过程中，CD14highCD16+单核细胞的增加与HIV感染患者的疾病进展有关[16]。这些研究提示，CD16+单核细胞在病毒性感染的致
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病过程中发挥作用，但其是否参与促进和维持CHB患者肝脏内炎症微环境，目前还知之甚少。
在本研究中，我们调查了CHB患者中单核细胞及其促炎症亚群的特点，发现其在肝内细胞数增加，提示这些高致病性细胞可能与CHB患者肝内的炎症相关，因此我们的发现有助于加深对免疫细胞在肝脏炎症或肝损伤中作用的认识。1
对象与方法
包括78例免疫1.1对象选取110例HBV感染者，
活化（immuneactivation,IA）期患者和32例免疫耐
）期携带者。所有患者的诊受（immunetolerance,IT
断依据我们之前描述的标准[6-7]。IT组定义为HBV
复制活跃，但ALT水平正常的患者；IA组包括HBV复制活跃，并且血清ALT水平显著增加的患者。所有受试者在采样前6个月内没有接受过抗病毒治疗或免疫抑制性药物。相配对的肝活检标本来自20例
肝脏炎症程度分级采用Scheuer修改的组IA患者，
织学活动指数[17]。G分级用来描述坏死炎症活动的强度，S分期用来测量纤维化和慢性肝炎的结构改变。排除HCV、HDV和HIV共感染的个体。本项研究得到解放军第三〇二医院伦理委员会的批准，并且经过了每位受试者的知情同意。基线的临床数据如表1所示。以未感染HBV的38例年龄和
表1研究对象的基本资料
Table1Generaldataoftheenrolledsubjects
组别健康对照组IT组IA组
例数383278
性别（男/女）
20/1818/1440/38
年龄（岁）（18，）3142（18，）3044（18，）3549
（U/L）ALT
（10，）2137（13，）2740（43，1441656）
（U/ml）HBVDNA
-8
）2.198×1091.86×10（1.77×106，
79
2.3×10（110，2.53×10）
性别相仿者作为健康对照（healthycontrol,HC）。
1.2流式细胞检测分析除了藻红蛋白结合的抗人IL-17A以外，所有的抗体都购自BDBiosciences（美国）。对于表面标志染色，新鲜的肝素抗凝的外周血（100μl）用以下单克隆抗体标记：别藻蓝蛋白结合的抗人CD14、异硫氰酸荧光素结合的抗人
藻多甲素-叶绿素蛋白结合的HLA-DR。相CD16、
匹配的同型抗体用作阴性对照。4°C避光孵育
用FACSTM裂解液（BDPharMingen）裂解30min后，
红细胞。用FACSCalibur检测，用FlowJo软件（美国）分析流式数据[14]。
1.3细胞分离外周血单个核细胞用Ficoll-Hypaque（瑞典）密度梯度离心。患者的单核细胞采用自动微分血细胞计数。按照我们以前描述的方法[7]从肝脏活体组织检查标本中分离出肝内白细胞，用磷
重悬在含有10%FCS的RPMI酸盐缓冲液洗涤、
直接用抗体染色。1640中，
福尔马林固定的肝1.4免疫组织化学石蜡包埋，
组织（5μm）在用0.3％的H2O2阻断内源性过氧化物酶活性后，与抗CD68（单核/巨噬细胞标志物）抗体在4°C过夜孵育。3-氨基-9-乙基咔唑（红色）作为底物，再用苏木精进行复染[5-7]。
1.5病毒学评估病毒学试验采用如前的方案[5-7,18]，检测最低限度为100U/ml。
1.6统计学处理数据采用SPSS13.0软件进行统计分析。定量资料用x±s或中位数（最小值，最大值）表示。多组之间比较用Mann-WhitneyU检验进行比较。相关性分析用Pearson相关分析。P＜0.05
表示差异有统计学意义。2
结
果
2.1IA患者外周血和肝内单核细胞的显著增加CHB患者外周单核细胞绝对数增加，与IT患者和HC相比，IA患者具有最高的水平，IA、IT、HC分别为（0.55±0.17）菖109/L、（0.46±0.11）菖109/L和（0.40±0.14）（图1A）。菖109/L
IA患者单核细胞数与血清ALT水平呈正相关（r=0.284，，但与HBVDNA载量无相关性P=0.014）（r=0.140，。见图1B。进一步分析CD68+P=0.234）细胞（单核/巨噬细胞表面标志）在CHB患者肝内的分布，图1C显示了1例G2S2期的IA患者肝内比1
A
单核细胞(×109/L)B
单核细胞(×109/L)r，
r=0.140，P=0.234
HC组IT组IA组
ALT(U/L)HBVDNA(log10)
C
G1S1
G2S2
图1IA患者单核细胞在外周血和肝内增加
Figure1PeripheralandhepaticmonocytessignificcantlyincreasedinIApatients
传染病信息２０１１年８月３０日第２４卷第４期InfectDisInfo,Vol.24,No.4,August30,2011２１３··
A
Gatedonmonocytes
D
单核细胞(%)CD16+单核细胞
单核细胞(%)例G1S1期患者具有更高密度的CD68+细胞。
2.2IA患者外周血中促炎症CD16+单核细胞显著增加单核细胞一般分为CD14highCD16-和CD16+2个亚群，后者可进一步分为CD14highCD16+和CD14low
（图2A）。如图2B所示，CD16+亚群HC、IA、IT患
者外周血单核细胞都清楚地呈现上述3个不同亚群，值得注意的是，HBV感染者这3个亚群的分布不同于HC。
与IT患者和HC相比，IA患者CD14highCD16-单核细胞亚群百分比降低，而CD14highCD16+单核细胞亚群百分比增加（P＜0.05）。见图2C。与此相反，IT患者和HC中3个亚群无明显的不同。相对于HC，IA患者CD14lowCD16+单核细胞略有增加（P＜0.05）。因此，CD16+单核细胞比例在IA患者外周血中显著增加（图2D）。
数量在CHBIA患者肝内显著增加（图3B、）。进3C
一步的分析发现，具有高HAIG分级的CHB患者（G2～G4，）比具有低G分级CHB患者（G1，n=12n=）具有更高比例的CD16+单核细胞。而且，具有高9
）比低S分级的S分期的CHB患者（S2～S4，n=11
（S1，）具有更高比例的CD16+单核细CHB患者n=9
胞（图3D）。这些数据表明，外周血CD16+单核细胞频率与肝脏炎症损伤和纤维化密切相关。
r=0.637，P＜0.001
r=0.617，P＜0.001
r=0.826，P＜0.001
r=0.167，P＜0.141
单核细胞(%)ALT(U/L)
r=0.112，P＜0.324
r=0.069，P＜0.563
r=-0.243，P＜0.031
r=-0.004，P＜0.971
HBVDNA(log10)
HC组IT组IA组
CD16+单核细胞(%)PB
B
对照
HC组IT组IA组
图3IA患者外周血和肝脏内促炎症CD16+单核细胞增加与肝脏炎症损伤呈正相关
PB.外周血；LILs.肝内浸润淋巴细胞
C
单核细胞(%)CD14highCD16-单核细胞CD14highCD16+单核细胞CD14lowCD16+单核细胞
Figure3Increasedpro-inflammatoryCD16+monocytes
inperipheralbloodandCD16+macrophagesinliverwerepositivelycorrelatedwithliverinflammatorydamageinIApatients
单核细胞(%)单核细胞(%)3
HC组IT组
IA组
讨论
HC组IT组IA组HC组IT组IA组
图2IA患者CD16+单核细胞亚群在外周血显著增加Figure2Pro-inflammatoryCD16+monocytessignificant-lyincreasedinperipheralbloodofIApatients
2.3IA患者外周血和肝脏内促炎症CD16+单核细胞的增加与肝脏炎症损伤呈正相关CD16+单核细胞与血清ALT水平具有正相关性（r=0.617，P＜0.001），但与HBVDNA载量无相关性。另外，在IA患者中观察到CD14highCD16+单核细胞频率与血清ALT水平呈显著正相关（），而与HBVDNAr=0.826，P＜0.001载量呈负相关（r=-0.243，。然而，P=0.033）CD14low
（图3A）。CD16+单核细胞与这些临床指标无相关性
对IA患者肝内白细胞中的单核细胞亚群做了进一步的分析，图3B显示这些肝内的单核细胞
统计数据也证实CD16+单核细胞CD16表达增加，
在动物模型中，单核/巨噬细胞与肝脏的损伤
有关。CHB患者肝内炎性细胞浸润增加可能是造成患者肝脏病理变化的原因。但患者外周血和肝内的单核细胞及其促炎症CD16+细胞亚群与患者肝脏病理的关系，目前还未见报道。
单核细胞具有分泌促炎症细胞因子的能力，激活单核细胞会改变肝内炎症微环境。我们之前的研究发现，在CHB患者外周血和肝内有多种单核来源促炎症细胞因子的表达增加，包括IL-6、IL-1β和IL-12/IL-23[19-22]。在本研究中，我们发现IA患者中外周血单核细胞绝对数的增加高于IT患者，而且IA患者肝内浸润单核细胞数量增加，因此单核细胞数量的增加可能促成和维持IA患者肝内炎症微环境。重要的是，本研究有3点证据支持单核细胞的一个重要亚群———CD16+促炎症单核细胞亚群与IA患者肝损伤密切相关。首先，IA患者在外周
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血中单核细胞的绝对数与血清ALT水平呈正相关；其次，IA患者外周血中CD16+单核细胞亚群的频率与血清ALT水平呈正相关；再者，通过对肝活组织的分析发现，肝组织学活动指数高分（包括G和S分级）的患者肝内CD16+细胞频率比低得分的
与CD16-单核细胞相比，患者高。结合以前的报道，
CD16+单核细胞不仅具有产生更高水平TNF-α的特点，而且具有分泌更多量IL-6、IL-1β和IL-12/IL-23
这些促炎症细胞因子在肝损伤的进P40的能力，
展中都起到关键作用。显然，这些CD16+单核细胞亚群在IA患者外周血和肝内的进一步增加会显著加剧肝损伤。
我们实验室前期研究也发现，肝脏浸润白细胞中的单核细胞比外周血单核细胞更高表达人类白细胞抗原（humanleukocyteantigen,HLA）而且-DR，肝脏浸润的白细胞中CD16+亚群较外周血中的相应亚群更高表达HLA-DR。这些结果表明单核细胞及其亚群在炎症微环境下是高度活化的。在本研究中，我们评估了CHB患者外周血和肝内单核细胞亚群的数量、百分比与肝脏炎症、纤维化程度的关系，但造成单核细胞及其亚群活化的主要原因尚不清楚。因此，进一步研究造成单核细胞活化的原因将有助于探讨有效的干预策略或治疗靶点。
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［２１］ＥｖａｎｓＨＧ，ＧｕｌｌｉｃｋＮＪ，ＫｅｌｌｙＳ，etal．Invivoａｃｔｉｖａｔｅｄｍｏｎｏｃｙｔｅｓ
ｆｒｏｍｔｈｅｓｉｔｅｏｆｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎｈｕｍａｎｓｓｐｅｃｉｆｉｃａｌｌｙｐｒｏｍｏｔｅＴｈ１７ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ［Ｊ］．ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ，２００９，１０６（１５）：６２３２－６２３７．［２２］ＫｕａｎｇＤＭ，ＰｅｎｇＣ，ＺｈａｏＱ，etal．Ａｃｔｉｖａｔｅｄｍｏｎｏｃｙｔｅｓｉｎｐｅｒｉｔｕ－
ｍｏｒａｌｓｔｒｏｍａｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｐｒｏｍｏｔｅｅｘｐａｎｓｉｏｎｏｆｍｅ－ｍｏｒｙＴｈｅｌｐｅｒ１７ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０１０，５１（１）：１５４－１６４．
（２０１１－０６－０５收稿２０１１－０７－０８修回）
（责任编委王慧芬本文编辑张云辉）
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