２００９中华医学会第六次全国医学美学与美容学术年会病理性瘢痕基因治疗的研究现状黄智龙１徐斌２蔡景龙ｓｑ（１．苍山县人民医院外一科，山东苍山２７７７００；２．江苏大学附属人民医院，江苏镇江２１２００２；３．中国协和医科大学整形外科医院十六科，北京，１０００４１）关键词：增生性瘢痕；瘢痕疙瘩；基因治疗；细胞因子；病理性瘢痕主要包括增生性瘢痕和瘢痕疙瘩。目前国内外的研究尚未能很好地揭示其发病机制。临床防治也存在较大困难，成为了医学研究的难点和重点问题之一。近年来，随着基冈工程技术的研究进展．病理性瘢痕的基因治疗成为研究的热点．现就其研究现状综述如下。１细胞因子基因疗法目前的研究表明。各种细胞因子对创面愈合和瘢痕防治的作用不同。通过基因转染、基因敲除等手段，针对这些细胞因子的作用进行干预，可以达到防治瘢痕的目的。１．１转化生长因子Ｂ（ＴＧＦ－１３）ＴＧＦ～Ｂ在瘢痕形成及发展中起着非常重要的作用【ｌＪ。Ｃｈｏｉ等［２１以反义ＴＧＦ—Ｂ１核酸转染动物伤口，结果发现在给予反义寡核苷酸转染抑制ＴＧＦ—Ｂ功能后。伤口瘢痕形成显著减少。ｌｉｕ等１３ｌ用含有截短型ＴＧＦ—ＢＩＩ型（ｔＴＧＦ—ＢＲＩＩ）受体的腺病毒转染新生大鼠背部线性伤口。检测结果表明腺病毒介导的ｔＴＧＦ一１３ＲＩＩ可促进创伤愈合，减少瘢痕形成。Ａｓｈｃｒｏｈ等１４Ｉ证实Ｓｍａｄ３缺陷的小鼠上皮再生加快，瘢痕形成减少。Ｇａｏ等［５１证实针对Ｓｍａｄ２的小干扰ＲＮＡ转染能减少瘢痕疙瘩成纤维细胞的Ｉ、Ⅲ型胶原分泌。提示通过对ＴＧＦ－Ｂ下游分子Ｓｍａｄ进行干预，也能对抗ＴＧＦ—Ｂ促瘢痕形成作用。１．２肝细胞生长因子（ＨＧＦ）ＨＧＦ可抑制肝纤维化组织中ＴＧＦ—Ｂ１的产生，增强胶原酶的活性。Ｈａ等［６１以腺病毒载体将人的ＨＧＦ转染兔耳增生性瘢痕．结果显示实验组瘢痕明显缩小，胶原成分也较对照组减少，而且有更多的２７６毛囊和汗腺结构出现。１．３结缔组织生长因子（ＣＴＧＦ）Ｃ７ｒＧＦ在肝、肾、等器官纤维化中具有霞要作用，是ＴＧＦ—Ｂ的下游分子，能促进成纤维细胞的增殖和Ｉ型胶原的表达１７１。刘剑毅等阐以脂质体将ＣＴＧＦ反义寡核苷酸导入瘢痕疙瘩成纤维细胞（ＫＦｓ），证实ＣＴＧＦ反义寡核苷酸能抑制细胞增殖，减少其胶原合成。然而目前针对ＣＴＧＦ进行的瘢痕基因治疗尚缺乏体内实验研究。１．４肿瘤坏死因子仅（ＴＮＦ－ｅｔ）ＴＮＦ—Ｏｔ来源极为广泛，包括各种免疫细胞、成纤维细胞等。ＴＮＦ受体表达于除红细胞外的所有体细胞和多种肿瘤细胞表面，ＴＮＦ—Ｏｔ与其结合后参与炎性反应、免疫应答和抗肿瘤作用等。何威等【，研究表明ＴＮＦ—Ｏｔ对瘢痕疙瘩治疗有效。Ｍｅｓｓａｄｉ等１１０ｌ通过实验得到，瘢痕疙瘩使用ＴＮＦ一仅治疗后，其成纤维细胞的ＮＦ—ｋａｐｐａＢ表达活性持续升高，诱导了成纤维细胞的凋亡。１．５致炎细胞因子Ｘｕｅ等【１１ｌ的研究证明。瘢痕疙瘩和增生性瘢痕的成纤维细胞中自介素一６（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ６，ＩＬ一６）含量比正常皮肤高．ＧｈａｚｉｚａｄｅｈＩｌ２】发现ＫＦｓ的ＩＬ一６及其受体ＩＬ一６Ｒｏｔ和ＩＬ一６Ｒ１３表达比正常皮肤成纤维细胞平均高６倍以上。用ＩＬ．６刺激正常皮肤成纤维细胞后，其胶原分泌增加，而以ＩＬ一６或ＩＬ一６Ｒａ中和抗体处理ＫＦｓ后，细胞胶原分泌明显减少。１．６Ｙ一干扰素（ⅢＮ—１）ＩＦＮ一１主要由活化的Ｔ细胞和ＮＫ细胞产生，２００９中华医学会第六次全国医学美学与美容学术年会能以与细胞外基质相连的形式存在，通过旁邻方式控制细胞生长１１３１。近年来其被临床用于病理性瘢痕的治疗，能抑制病理性瘢痕中瘢痕成纤维细胞增殖．下调Ｉ、Ⅲ型胶原基因的表达。并促进胶原酶的产生．可拈抗ＴＧＦ—Ｂ的作用，是创伤修复与瘢痕形成过程中的一种比较明确的负性调节因子。Ｈａｒｒｏｐｌｌ４１等研究证实，ＩＦＮ一１可以诱导成纤维细胞凋亡，使肉芽组织和其后的瘢痕组织中成纤维细胞数量减少而逐渐成熟。人们将ＩＦＮ一＾ｙ直接注入到增生性瘢痕中，可以明显减小瘢痕的体积。ＧｒａｎｔｅｉｎｌｌＳｌ对８例瘢痕疙瘩患者采用双盲试验，结果表明用ＩＦＮ一＾ｙ治疗的瘢痕疙瘩高度平均减少３０．４％。病理示表皮及真皮明显变薄；而安慰剂组瘢痕高度几乎未减少。Ｌａｒｒａｂｅｅ等｛１６１也研究了用ＩＦＮ一１瘢痕内注射治疗瘢痕疙瘩和肥厚性瘢痕。结果发现１０例中有５例瘢痕直径减少了一半。２’细胞凋亡基因病理性瘢痕的形成过程中．成纤维细胞增殖凋亡失常及基质分泌增多是其产生的根本原因．在瘢痕成熟过程中成纤维细胞数量的减少主要是由细胞凋亡引起的．病理性瘢痕中存在着细胞增殖和凋亡的异常，因此有研究者通过对凋亡相关基因的干预进行了瘢痕基因治疗的研究。２．１Ｐ５３Ｐ５３基因编码一核蛋白。是最著名的抑癌基因。它结合和调节ＤＮＡ修复、细胞和细胞凋亡的基因表达旧。Ｌａｄｉｎ等【１８】通过对瘢痕疙瘩组织标本中的主要凋亡相关蛋白表达行免疫过氧化酶分析，发现１８／２０例中有Ｐ５３表达，主要以核周方式分布于瘢痕疙瘩边缘部的增生部位．认为Ｐ５３调节异常可引起瘢痕疙瘩边缘部增生区细胞增生和凋亡减少。王春梅等【１９Ｊ对Ｐ５３基因的外显子４进行片段长度多态分析发现瘢痕疙瘩和增生性瘢痕组织及体外培养ＫＦｓ中均存在Ｐ５３基因突变，Ｐ５３基因突变可以使细胞处于一种增殖状态．从而导致瘢痕疙瘩的形成。刘旺等１２０ｌ采用聚合酶链式反应一单链构象多态性分析方法和基因测序法．检测各种组织成纤维细胞中Ｐ５３基因的突变情况。发现瘢痕疙瘩中有９，１２例Ｐ５３基因外显子４、５、６、７出现点突变和移码突变，认为Ｐ５３基因突变是瘢痕疙瘩形成和发展的重要因素之一。于冬梅等【２１】在研究中发现。瘢痕疙瘩与增生性瘢痕中Ｐ５３的ｍＲＮＡ高表达。肖志波等圈将携带野生型Ｐ５３基因的腺病毒转染体外培养的ＫＦｓ．发现瘢痕疙瘩的成纤维细胞的增殖被明显抑制。２．２Ｆａｓ（ＣＤ９５）和ＦａｓＬＦａｓ（ＣＤ９５）和ＦａｓＬ是已认识到的一对诱导细胞凋亡的重要膜蛋白因子。它们之间构成一条独特的细胞凋亡通路，参与了多种疾病的病理生理过程。陈伟等ｌ∞１通过实验观察到Ｆａｓ和ＦａｓＬ在增生性瘢痕的表皮基底层细胞内有少量分布。阳性细胞率显著降低，提示增生性瘢痕的发生可能与Ｆａｓ、ＦａｓＬ和Ｃａｓｐａｓｅ一３蛋白表达降低、由这三种蛋白介导的细胞凋亡受阻相关。鲁峰等１２４１成功地构建了携带Ｆａｓ基因的重组腺病毒，感染后ＫＦｓ能稳定表达有功能的Ｆａｓ蛋白．利用重组腺病毒转染可以重建被阻断的ＫＦｓＦａｓ死亡信号传导通道。３自杀基因治疗自杀基因又称为前药转换酶基因，将一些病毒或细菌基因组中的前药转换酶基因导入肿瘤细胞，这种基因可以编码特殊的酶，将原先无毒性的前药在肿瘤细胞中代谢为毒性产物，从而达到杀死肿瘤细胞的目的。自杀基因治疗恶性肿瘤是利用转基因方法将哺乳动物不含有的药物酶基因转入肿瘤细胞内。其表达产物可将无毒性的药物前体转化为细胞毒药物。影响细胞的ＤＮＡ合成．从而引起细胞死亡圄。由于多采用病毒作为载体，故称为病毒介导的酶解药物前体疗法。自杀基因在肿瘤治疗方面的研究已有多年的历史，包括单纯疱疹病毒胸苷激酶（ＨＳＶ－ＴＫ）基因、水痘带状泡疹病毒胸苷激酶（ｖｚｖ—ＴＫ）基因、大肠杆菌胞嘧啶脱氨酶（ＥＣ—ＣＤ）基因、大肠杆菌脱氧胸苷激酶（ＤＣＫ）基因、大肠杆菌黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（Ｇ踊基因及细胞色素ｐ４５０基因。其中研究最深入、应用最广泛的自杀基因系统首推胸腺嘧啶核苷激酶（ｔｈｙｍｉｄｉｎｅｋｉｎａｓｅ，ＴＫ）基因／丙氧鸟苷（ｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ。ＧＣＶ）胞嘧啶脱氨酶（ｃｙｔｏｓｉｎｅｄｅａｍｉｎａｓｅ。ＣＤ）基因，５一氟胞嘧啶（５－ｆｌｕｏｒｏｃｙｔｏｓｉｎｅ，５－Ｆｃ）。３．１ＴＫ基因ＴＫ基因编码胸苷激酶。该酶可将核苷类似物（ＮＡ）代谢为二磷酸化物，后者在细胞内酶的作用下成为有毒性的ｉ磷酸化物，阻止ＤＮＡ复制。导致细胞死亡。而发挥抗肿瘤作用。ＨＳＶ—ＴＫ／ＧＣＶ系统不２７７２００９中华医学会第六次全国医学美学与美容学术年会仅能杀灭表达ＴＫ阳性细胞，而且通过旁观者效应可以引起相邻ＴＫ阴性细胞死亡．提高了基因治疗的效率。肖生祥等［２６１将ＨＳＶ—ＴＫ／ＧＣＶ系统应用于体外培养的成纤维细胞时。观察到了其细胞毒性作用。柯正等１２７１以携带胸苷激酶基因的逆转录病毒转染体外培养的ＫＦｓ的同时应用前体药物无环鸟苷。显示了自杀基因疗法对ＫＦｓ的杀伤作用。３．２ＣＤ基因ＣＤ基因存在于一些细菌和真菌基因组中。哺乳动物细胞无此基因。目前研究最多的是大肠杆菌ＣＤ基因。ＣＤ基因编码胞嘧啶脱氨酶，编码的胞嘧啶脱氨酶可将胞嘧啶代谢为尿嘧啶。抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸（ｄＵＭＰ）甲基化为脱氧胸苷酸（ｄＴＭＰ），从而影响ＤＮＡ的合成。另外，５一Ｆｕ在体内转化为５一氟尿嘧啶核苷（５－ＦＵＲ）后，也能掺入ＲＮＡ中干扰蛋白质合成，对其他各期细胞也有作用。５一Ｆｕ作为一线化疗药物，用于消化道肿瘤、乳腺癌及妇科肿瘤等的化疗。效果良好。整形外科也将其用于瘢痕的非手术治疗方法之一阎。Ｋｏｎｔｏｃｈｒｉｓｔｏｐｏｕｌｏｓ等’别对２０例瘢痕疙瘩患者用５一Ｆｕ治疗１周（局部注射，浓度５０ｍｇ／ｍ１），随访１２个月，超过８５％患者有明显效果。ＣＤ／５一Ｆｃ系统基因治疗重要特点在于其旁观者效应。其作用特点和机制类似于ＴＫ基因。３．３ＣＤ—ＴＫ双自杀基因单自杀基因疗法用于治疗肿瘤有很多优点，但它也存在许多不足之处，如各类自杀基因系统治疗肿瘤都存在一定程度的局限性．自杀基因治疗肿瘤可能存在对肿瘤细胞类型的依赖性．因此不少学者探讨双自杀基因的应用研究。目前探究的双自杀基因多为ＣＤ－ＴＫ基因，其产物同时具有两种酶的活性，即ＣＤ和ＴＫ两者的活性，可以产生互补的作用，大大提高其应用价值。研究表明，ＣＤ－ＴＫ双自杀基因不需考虑自杀基因的肿瘤细胞类型依赖性．可以最大限度地消除肿瘤细胞对治疗药物的耐药性。和放２７８腺癌ＭＣＦ一７细胞及血管内皮细胞。徐斌等１３３－３５１联合应用胸苷激酶基因和大肠杆菌胞嘧啶脱氨酶基因转染ＫＦｓ。发现在应用前体药物后。ＫＦｓ发生了明显的凋亡。对瘢痕疙瘩具有强大的杀伤效应和旁观者效应，显示了良好的应用前景。４展望病理性瘢痕的基因治疗为攻克瘢痕难题展现了良好的前景。但目前多停留在实验室研究阶段．因其生物安全性问题，致使瘢痕基因治疗至今未能进入临床治疗实验。如目前所应用的载体特别是病毒类载体。尚存在导致机体免疫反应、基因突变以及野生病毒毒力恢复等问题。加上创伤愈合和瘢痕形成是多因素参与的过程．单一因子的导人很难实现理想的治疗效果：在瘢痕形成过程中，某一因子可能在某一特定阶段过表达或下调才能发挥其抑制瘢痕形成的作用．而时间错位的过表达或下调反而可能产生不利影响，使病理性瘢痕的研究和治疗具有很大的复杂性和挑战性。值得人们做进一步深入细致的研究。相信不久的将来人们会取得病理性瘢痕研究的更大成就。参考文献１ＬｉｕＷ，ＷａｎｇＤＲ。ＣａｏＹＬ．ＴＧＦ—ｂｅｔａ：ａｆｉｂｒｏｔｉｃｆａｃｔｏｒｉｎｗｏｕｎｄｓｃａｒｆｉｎｇａｎｄａｐｏｔｅｎｔｉａｌｔａｒｇｅｔｆｏｒａｎｔｉ－ｓｃａｒｒｉｎｇｇｅｎｅｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．ＣｕｒｔＧｅｎｅＴｈｅｒ，２００４，４：１２３－１３６．２ＣｈｏｉＢＭ，ＫｗａｋＨＪ，ＪｕｎＣＤ，ｅｔａ１．Ｃｏｎｔｒｏｌｏｆｓｃａｒｒｉｎｇｉｎａｄｕｌｔｗｏｕｎｄｓｕｓｉｎｇａｎｔｉｓｅｎｓｅｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ－ｂｅｔａｌｏｌｉｇｏｄｅｏｘｙｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ叨．ＩｍｍｕｎｏｌＣｅｌｌＢｉｏｌ，１９９６，７４：１４４－１５０．３“ｕＷ，ＣｈｕａＣ，ＷｕＸ，ｅｔａ１．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｓｃａｒｆｏｒｍａｔｉｏｎｉｎｒａｔｗｏ啊ｄｓｂｙａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ－ｍｅｄｉａｔｅｄｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｒｕｎｃａｔｅｄＴＧＦ－ｂｅｔａｒｅｃｅｐｔｏｒＩＩ【Ｊ】．ＨａｓｔＲｅｃｏｎｓｔｒＳｕｒｇ，２００５．１１５：８６０－８７０．４ＡｓｈｃｍｆｔＧＳ，ＹａｎｇＸ，ＧｌｉｃｋＡＢ，ｅｔａ１．ＭｉｃｅｌａｃｋｉｎｇＳｍａｄ３ｓｈｏｗａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄｗｏｕｎｄｈｅａｌｉｎｇａｎｄａｎｉｍｐａｉｒｅｄｌｏｃａｌｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅ［Ｊ］．ＮａｔＣｅｌｌＢｉｏｌ，１９９９，１：２６０－２６６．５Ｇａｏｚ，ＷａｎｇＺ，ＳｈｉＹ，ｅｔａ１．ＭｏｄｕｌａｔｉｏｎｏｆｃｏｌｌａｇｅｎｓｙｎｔｈｅｓｉｓｉｎｋｅｌｏｉｄｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓｂｙｓｉｌｅｎｃｉｎｇＳｍａｄ２ｗｉｔｈｓｉＲＮＡ［Ｊ］．ＨａｓｔＲｅｃｏｎｓｔｒＳｕｒｇ，２００６，ｌ１８：１３２８－１３３７．６ＨａＸ，ＹｕａｎＢ，ＬｉＹ，ｅｔａ１．ＧｅｎｅｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｐａｔｈｏｉｏｇｉｃａｌｓｃｆｌＩ＂ｗｉｔｈｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｍｅｄｉａｔｅｄｂｙｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔａｄｅｎｏｖｉｒｕｓｖｅｃｔｏｒ【Ｊ】．ＳｃｉＣｈｉｎａＣＬｉｆｅＳｃｉ，２００３．４６：３２０＿３２７．７ＧｒｅｓｓｎｅｒＯＡ，ＧｒｅｓｓｎｅｒＡＭ．Ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅｔｉｓｓｕｅｇｒｏｗｔｈ疗合用。可大大增强肿瘤细胞对放疗的敏感性，比单自杀基冈疗法具有更大的优越性。宋悦等１３０ｌ在体外实验中发现ＣＤ—ＴＫ融合基因对卵巢癌细胞有良好杀伤作用。黄宗海等３１１亦通过实验观察到ＶＥＧＦ启动子驱动的双自杀基因治疗系统对大肠癌ＬｏＶｏ细胞有确切的杀伤作用。苏国强等［３２１发现ＫＤＲ基因启动子的ＣＤ—ＴＫ融合基因体系可选择性杀伤乳２００９中华医学会第六次全国医学美学与美容学术年会ｆａｃｔｏｒ．ａｆｉｂｒｏｇｅｎｉｃｍａｓｔｅｒｓｗｉｔｃｈｉｎｆｉｂｒｏｔｉｃｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓ忉．ＬｉｖｅｒＩｎｔ，２００８，２８：１０６５一１０７９．８刘剑毅，李世荣，纪淑兴．Ｃ１ＩｃＦ反义寡核苷酸对人瘢痕疙瘩成纤维细胞的作用阴．中华整形外科杂志，２００４，２０：４５４．＿４５６．９何威，刘荣卿，钟白玉．瘢痕疙瘩成纤维细胞对肿瘤坏死因子ｄ调节胶原合成作用的反应叨．中华整形外科杂志．２００１；１７（６）：３３２—３３５．１０ＭｅｓｓａｄｉＤＶ，ＤｏｕｎｇＨＳ，ＺｈａｎｇＱ，ｅｔａ１．ＡｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＮＦｋａｐｐａＢｓｉｇｎａｌｐａｔｈｗａｙｓｉｎｋｅｌｏｉｄｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ田．ＡｒｃｈＤｅｒｍａｔｏｌＲｅｓ．２００４；２９６（３）：１２５－３３．１１ＸｕｅＨ，ＭｃＣａｕｌｅｙＲＬ，ＺｈａｎｇＷ。ｅｔａ１．Ａｌｔｅｒｅｄｉｎｔｅｄｅｕｋｉｎ－６ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｆｉｂｍｂｌａｓｔｓｆｒｏｍｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｃｂｕｍｓｃ嬲叨．ＪＢｕｍＣａｒｅＲｅｈａｂｉｌ，２０００，２１：１４２－１４６．１２ＧｈａｚｉｚａｄｅｈＭ，ＴｏｓａＭ，ＳｈｉｍｉｚｕＨ，ｅｔａ１．ＦｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｏｆｔｈｅＩＬ一６ｓ酒ａｌｉｎｓｐａｔｈｗａｙｉｎｋｅｌｏｉｄｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．ＪＩｎｖｅｓｔＤｅｒｍａｔｏｌ，２００７。１２７：９８－１０５．１３龚非力主编．医学免疫学（第二版）【Ｍ】．北京：科学出版社，２００４：７７．１４ＨａｒｍｐＡＲ，ＧｈａｈａｒｙＡ，ＳｃｏｔｔＰＧ，ｅｔａ１．ＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｃｏＵａｇｅｎｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄｍＲＮＡｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｎｏｒｍａｌａｎｄｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｃ￥ＣａＸｆｉｂｍｂｌｎｓｔｓｉｎｖｉｔｒｏｂｙｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ—－ｇａｍｍａ［Ｊ］．ＪＳｕｒｇＲｅｓ．１９９５；５８（５）：４７１－４７７．１５ＧｒａｎｓｔｅｉｎＲＤ，ＲｏｏｋＡ，ｎｏｔｔｅＴＪ，ｅｔａ１．ＡｃｏｎｔｉｎＵｅｄｔｒｉａｌｏｆｉｎｔｒａｌｅｓｉｏｎａｌｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ—ｇａｍｍａｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｋｅｌｏｉｄａｌｓｃａｒｒｉｎｇ．Ｃｌｉｎｉｃａｌａｎｄｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃｆｉｎｄｉｎｇｓ［Ｊ］．ＡｒｃｈＤｅｒｍａｔ０１．１９９０；１２６（１０１：１２９５－３０２．１６ＬａｒｒａｂｅｅＷＦＪｒ，Ｋｅｌｏｉｄｅｘｃｉｓｉｏｎａｎｄｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓｖｉａｉｎｔｅｒｄｅｒｍａｌｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－ｇａｍｍａｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ叨．Ｌａｒｙｎｇｏｓｃｏｐｅ．１９９７；１０７（９）：１２８４．１７ＺａｒｋａＴＡ。ＨａｎＡＣ。ＥｄｅｌｓｏｎＭＩ，ｅｔａ１．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｃａｄｈｅｒｉｍ。Ｐ５３。ａｎｄｂｅｌ２ｉｎｓｍａｌｌｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａｓｏｆ出ｅｃｅｒｖｉｘ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌｔｕｍｏｒｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｒｏｌｅｆｏｒＮ－ｃａｄｈｅｒｉｎ叨．ＩｎｔＪＧｙｎｅｃｏｌＣａｎｃｅｒ．２００３。１３（２）：２４０—２４３．１８ＬａｄｉｎＤＡ，ＨｏｕＺ，ＰａｔｅｌＤ，ｅｔａ１．Ｐ５３ａｎｄａｐｏｐｔｏｓｉｓａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓｉｎｋｅｌｏｉｄｓａｎｄｋｅｌｏｉｄｆｉｂｍｂｌａｓｔｓ阴．ＷｏｕｎｄＲｅｐａｉｒＲｅｇｅｎ．１９９８；６（１）：２８—３７．１９王春梅，百柬比古，中泽南堂．增生性瘢痕和瘢痕疙瘩Ｐ５３基冈多态性分析忉．中华整形外科杂志．２００５；２１（１）：３２－３５．２０刘旺，蒋游晖，李友良，等．瘢痕疙瘩成纤维细胞Ｐ５３基因突变的研究【Ｊ】．中华烧伤杂志．２００４；２０（２）：８５—８７．２ｌ于冬梅，陈天新，吕松岑，等，病理性瘢痕中Ｐ５３和ｃｙｃｌｉｎＤ１的ｍＲＮＡ表达的实验研究［Ｊ】．中国实用美容整形外科杂志．２００５；１６（２）：７４－７６。２２肖志波，郝立君，任丽虹，滕雯．腺病毒介导的Ｗｔ—Ｐ５３基因对人瘢痕疙瘩成纤维细胞增殖的影响叨．中华医学美学美容杂志．２００６。１２：２３３—２３５．２３陈伟，付小兵，孙同柱，等．Ｆａｓ，ＦａｓＬ和Ｃａｓｐａｓｅ－３在增生性瘢痕中表达特征及其对瘢痕形成的影响们．医学杂志．２００２；２７（７）：５８０－－５８１．２４鲁峰．高建华．重组腺病毒介导Ｆａｓ基因转染瘢痕疙瘩细胞并诱导其凋亡的实验研究叨．中华整形外科杂志．２０００；２０（４）：２６８－２７０．２５ＳａｎｄａｌｏｎＺ，ＦｕｓｅｎｉｎｇＮ，ＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎＪ，ｅｔａｌ．Ｓｕｉｃｉｄｅｇｅｎｅｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｐｒｅｍａｌｉｇｎａｎｔｄｉｓｅａｓｅ：ａｎｅｗｓｔｒａｔｅｇｙｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｎｅｏｐｌａｓｉａ忉．ＧｅｎｅＴｈｅｒ．２００１；８（３）：２３２－２３８．２６肖生祥，潘敏，门乎玲。等．ＨＳＶ－ＴＫ／ＧＣＶ系统对ＮＩＨ３，１３细胞的体外杀伤作用研究叨．中国皮肤性病学杂志．２００２；１６（６）：８６３—８６４．２７柯正，武志坚，付小兵，等．逆转录病毒载体转移ＨＹＴＫ基因联合应用Ｃａｎｃｉｃｉｌｏｖｉｒ对瘢痕成纤维细胞的体外杀伤作用【Ｊ】．中华实验和Ｉ临床病毒学杂志，１９９５，９：２９．２８ＣｈｅｎＭＡ，ＤａｖｉｄｓｏｎＴＭ，Ｓｅａｒｍａｎａｇｅｍｅｎｔ：ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ【Ｊ】．ＣｕｒｒＯｐｉｎＯｔｏｌａｒｙｎｇｏｌＨｅａｄＮｅｃｋＳｕｒｇ．２００５：１３（４）：２４２—２．４７．２９ＫｏｎｔｏｃｈｒｉｓｔｏｐｏｕｌｏｓＧ，ＳｔｅｆａｎａｋｉＣ，ＰａｎａｇｉｏｔｏｐｏｕｌｏｓＡ，ｅｔａ１．Ｉｎｔｒａｌｅｓｉｏｎａｌ５－ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌｉｎ山ｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｋｃｌｏｉｄｓ：ａｎｏｐｅｎｃｌｉｎｉｃａｌａｎｄｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃｓｔｕｄｙ［Ｊ１．ＪＡｍＡｃａｄＤｅｒｍａｔ０１．２００５；５２（３Ｐｔ１）：４７４－４７９．３０宋悦，孔北华，马道新，等．半胱天冬酶３前酶增强胞嘧啶脱氨酶一胸苷激酶融合双自杀基因系统治疗人卵巢癌的体外研究叨．中华妇产科杂志．２００５；４０（６）：４１ｌ－４１６．３ｌ黄宗海，陈建雄，苏国强等ＶＥＧＦ启动子介导双自杀基因重组腺病毒对ＬｏＶｏ细胞的体外杀伤作用忉．第一军医大学学报．２００５；２５（５）：５２１—５２３．３２苏国强，黄宗海。刘志锋等重组腺病毒驱动ＫＤＲ—ＣＤｇｌｙＴＫ融合基因系统对ＭＣＦ一７细胞及血管内皮细胞的靶向杀伤作用叨．第一军医大学学报．２００４；２４（１２）：１３４６－１３５０．３３徐斌，刘振中，蔡景龙．重组ＣＤｇｌｙＴＫ双自杀基因腺病毒对瘢痕疙瘩成纤维细胞周期的影响【Ｊ】．中华美容整形外科杂志，２００７，１８：２４６—２４９．３４ＸｕＢ，ＬｉｕＺＺ，ＣａｉＪＬｅｔａ１．Ｅｆｆｉｃａｃｙｏｆｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔａｄｅｎｏｖｉｍｓ—ｍｅｄｉａｔｅｄｄｏｕｂｌｅｓｕｉｃｉｄｅｇｅｎｅｔｈｅｒａｐｙｉｎｈｕｍａｎｋｅｌｏｉｄｆｉｂｒｏｂｌａｓｌａ田．ＣｌｉｎＥｘｐＤｅｒｍａｔｏｌ，２００８，３３（３）：３２２—３２８．３５徐斌，刘振中，张敬，等．腺病毒介导ＣＤｇｌｙＴＫ双自杀基因系统对裸鼠瘢痕疙瘩的治疗作用【Ｊ】．中华医学杂志，２００８．８８（４８）：３２４８—３２５１．２７９
