镇痛药的前景

疼痛是一种复杂的生理心理活动，是临床上最常见的症状之一。它包括伤害性刺激作用于机体所引起的痛感觉，以及机体对伤害性刺激的痛反应(躯体运动性反应和/或内脏植物性反应，常伴随有强烈的情绪色彩)。痛觉可作为机体受到伤害的一种警告，引起机体一系列防御性保护反应。但另一方面，疼痛作为报警也有其局限性(如癌症等出现疼痛时，已为时太晚)。疼痛是机体受到伤害性刺激后产生的一种保护性反应，常伴有恐惧、紧张 、不安等情绪活动。疼痛又是某些疾病的一种症状，可使人感到痛苦。而某些长期的剧烈疼痛，对机体已成为一种难以忍受的折磨。剧烈疼痛除反映在感觉上的痛苦和情绪上的不安外，且可导致生理功能紊乱，引起失眠，甚至诱发休克而危及生命。因此，镇痛是医务工作者面临的重要任务。因此，临床上适当使用镇痛药以缓解剧痛并预防休克是必要的，在治疗疾病和创伤救护中有重要意义。但另一方面，疼痛的部位与性质又是诊断疾病的重要依据，故在疾病未确诊前不宜轻易使用镇痛药，以免掩盖病情，延误疾病的诊断与治疗。

麻醉性镇痛药和解热镇痛抗炎药在解除患者痛苦方面发挥了巨大作用，但还有为数不少的疼痛不能得到有效的控制，同时这两类镇痛药的副作用也不容忽视。由此而引发了新一轮的镇痛新药的研究热潮，现分述如下：

1. 新的研究手段和方法

Baulmann等以c-fos mRNA表达确定伤害性刺激在脑内活化的区域，通过阻断脑内的速激肽受体，特别是神经激肽（Neurokinin-1,NK1）受体，降低对疼痛的行为反应和缩小脑内疼痛诱导的c-Fos活化区域的面积，因此速激肽受体拮抗剂能有效改善伤害性刺激对整个心血管系统和行为反应模式的影响[1]。Szallasi等则利用原位杂交和Northern blot分析研究树脂毒素（Resiniferatoxin,RTX）在mRNA水平对P物质及速激肽NK1受体的影响，发现其能抑制P物质的合成，因此其抑制P物质的合成可能是其发挥中枢性镇痛作用的一个主要机制[2]。另外，Lupardus等在检测肽能神经末梢的σ受体对K+通道的调节

的研究中采用了膜片钳和图像分析技术，表明σ受体介导的信号转导过程只在膜内进行，与G蛋白活化和蛋白质磷酸化无关[3]。Beiche等采用逆转录-多聚酶链式反应（RT-PCR）和Western blot分析技术，发现在急、慢性外周性炎症中环氧酶（Cyclooxygenase,COX）的同工酶COX-2而非COX-1在脊髓调节中起主要作用[4]。此外， McLeod等发现转基因动物脊髓后角的P物质或一些其它因子的上调与促进阿片介导的内源性镇痛机理有关。由于此转基因动物的神经生长因子短暂的过度表达形成了脊髓后角异位的含P物质的初级传入纤维，这些纤维在神经生长因子水平恢复正常后仍持续存在，因此脊髓背角阿片镇痛的机理至少部份通过P物质相关机理调节。

2. 新的研究思路

Botting 等研究发现扑热息痛是一个具有显著解热、镇痛作用而抗炎作用较弱的NSAID，患者服用后可降低尿中的前列腺素水平，但并不能使血小板或胃粘膜中前列腺素的合成减少，由于其在体外是一个COX-1、COX-2的弱抑制剂，因此有可能存在一种未知形式的COX被抑制，也许是COX-3。不同组织来源的COX对扑热息痛敏感性不同，这或许是存在两种以上的COX的证据。此外，以高浓度的NSAID诱导的COX-2的异变体表现出对扑热息痛的高度敏感性，因此认为其有可能是

编码COX-2的相同基因的另一个产物，但具有不同的分子特征。这些都可能掀起对COX-3的研究热潮。另有报道，N型钙通道阻滞剂Ziconotide硬膜外给药可产生镇痛作用，术后患者自控镇痛中平均吗啡用量减少和视觉模拟评分减低。

开发针对中枢性致敏现象的药物是目前研究的方向，研究较多的有以下几个方面。

2.1神经激肽类拮抗剂 哺乳动物速激肽（P物质，神经肽A，神经肽B ）参与了疼痛

传导，神经性炎症，血管扩张等生物功能，由特殊的G蛋白偶联受体（NK1，NK2，NK3）所介导，开发神经肽受体拮抗剂可在一些疼痛的临床治疗中发挥作用。研究表明P物质受体拮抗剂CP-99,994可减轻急性术后疼痛，这进一步支持了P物质参与人类疼痛的产生的假说，且在镇痛剂量下未发生副作用。但Goldstein 等认为NK1受体拮抗剂Lanepitant对骨关节炎无效,可能是因为NK1受体与P物质结合在骨关节炎性疼痛中不是最主要的方面，或者是其不能充分的通过血脑屏障而影响中枢性疼痛的感知。而缓激肽的生物活性是通过两种主要受体B1或B2所介导，两种受体的基因已被克隆，并证实属G蛋白偶联受体超家族。缓激肽对体内各组织产生不同作用，但它对痛觉感受神经的作用与疼痛和镇痛最为相关，对神经活动与感觉的两个主要作用均为B2受体介导 。不言而喻，开发新镇痛剂就是以B2受体为靶位，以缓激肽的肽结构为基础，寻找选择性B2受体拮抗剂。

2.2 N-甲基-D-天（门）冬氨酸（N-methyl-D-aspartate, NMDA）受体拮抗剂 “wind-up”在研究脊髓后角伤害性信息传递的过程中以及调节伤害性信息传递的药物的中枢性作用方面是一个非常重要的工具。NMDA受体拮抗剂 AP-S， MK-801在脊髓可阻断持续性伤害性刺激引起的中枢敏感化和“wind-up”现象，有明显镇痛作用。目前已经知道C纤维和Aδ纤维与伤害性刺激有关，NMDA受体有多种亚型，其中NR2B受体亚型主要存在于C纤维和Aδ纤维，有望作为选择性较好的候选药。

2.3腺苷激酶抑制剂 ABT-70214是一个新型口服有效的具有镇痛和抗炎作用的非核苷类腺苷激酶抑制剂，可降低小鼠急性热伤害性反应，通过腺苷受体A1介导的突触传递抑制机理发挥作用。

2.4脑啡肽分解酶抑制剂 脑啡肽分解酶抑制剂可以通过抑制脑啡肽分解酶来调节脑啡肽含量，由于内源性脑啡肽释放的相位性，可以避免外源性的阿片受体兴奋剂或拮抗剂对阿片受体无所不在的刺激所引起的主要副作用(耐受和依赖)，有望控制阿片成瘾。

2.5 降钙素基因相关肽（Calcitonin gene-related peptide, CGRP）受体拮抗剂 CGRP受体拮抗剂 hCGRP(8-37)可辅助治疗疼痛和改善吗啡耐受。

2.6镇痛复合制剂 主要包括阿片类镇痛药与其它药物的合用，如阿片类镇痛药与选择性5脂氧酶抑制剂或适当低剂量的兴奋性阿片受体拮抗剂合用，可显著改善临床疼痛的治疗效果；与升高cAMP的制剂或NMDA受体拮抗剂合用可有效减弱吗啡的依赖／耐受现象。此外，近年来提出基于大麻受体及其内源性兴奋剂的新的神经调节系统，当前的研究结果表明无论是外源性的还是内源性的阿片都能提高大麻诱导的镇痛作用，因此同时能刺激活化阿片和大麻受体的药物可作为一种新镇痛药的研究方向。

3. 新的治疗手段

目前研究发现蛋白水解酶也有镇痛作用，此作用主要是基于对炎症的抑制和对伤害性感受器的直接影响。此外一种含有卵凝脂有机凝胶的非离子型表面活性剂,能渗透粘膜和皮肤组织并携带活性药物到达治疗位点，不过此新制剂的应用还需要进一步的临床研究。

4 .新模型的研究

Ma等建立了一种新的培养脊髓背根神经节神经元模型，应用此模型研究发现，反复给予吗啡，不仅可选择性地增加培养脊髓背根神经节的CGRP和P物质样免疫反应，而且中年鼠对吗啡的敏感性强于青年鼠。而Gorbonosov等开发的一种评价药物镇痛作用的模型是由于吞咽导致的咽喉部疼痛会引起不同方位的反应，而这种反应可通过皮肤上电流强度的变化而被检测到，疼痛越厉害则反应越强。该方法通过检测皮肤对吞咽动作引起的电流强度的改变来评价扁桃腺切除术后2-3天的患者用药后的效应，目前已应用于benzofurocain镇痛作用的研究。

5.新镇痛药的研究

目前新的植物药主要来源于生物碱、萜烯和黄酮类化合物 ，也有从Phyllanthus urinaria提出的没食子酸乙酯,可以通过激活K+通道和通过G蛋白偶联的百日咳毒素敏感的机理而实现脊髓和脊髓以上的镇痛作用，在小鼠身上具有剂量依赖性。而epibatidine是一种从赤道蛙皮肤中提取的生物碱，能选择性兴奋N型乙酰胆碱受体 。

综上所述，目前虽没有推出全新作用机制的镇痛药，但在增强镇痛效应和减轻毒副作用方面进行了不懈的努力，并充分利用各种新的研究方法和模型对疼痛产生的机制进行研究，以寻找具有预防治疗作用的新药，随着人们对疼痛认识的不断深化，新型镇痛药物也会不断的推陈出新。