第20卷第6期2018年11月石家庄学院学报JournalofShijiazhuangUniversityVol.20，No.6Nov.2018氯化碘催化的喹啉-2-羧酸乙酯类化合物的合成张宝华1，胡永青2，刘宏果2，张之奎22.石家庄鹏海制药股份有限公司，河北石家庄050600）摘要：以氯化碘（ICl）为催化剂，通过苯胺、乙醛酸乙酯与炔反应制备了喹啉-2-羧酸乙酯类化合物.各种炔、苯胺与乙醛酸乙酯均能顺利反应，产物收率为57%耀94%.讨论了底物取代基与产物收率的关系，确证了产物的结构.关键词：喹啉-2-羧酸乙酯；苯胺；乙醛酸乙酯；炔；氯化碘中图分类号：O621.2文献标识码：A文章编号：1673-1972（2018）06-0030-04（1.石家庄学院化工学院，河北石家庄050035；0引言喹啉类化合物是组成含氮杂环化合物的主要结构单元，广泛存在于药物、天然产物、杀虫剂和除草剂结构中[1-3].除经典的合成方法外，近年来发展起来的喹啉类化合物的合成新方法有：微波合成法[4]、超声波合成法[5]、金属催化合成法[6-8]和非金属I2催化合成法[9-11].这些合成方法大多收率较高，但微波合成法和超声波合成法对设备要求高，给规模化生产带来不便.金属催化合成法对环境不友好，非金属I2催化合成法值得借鉴.笔者报道用氯化碘（ICl）催化苯胺、乙醛酸乙酯和炔制备喹啉-2-羧酸乙酯类化合物的方法.11.1实验部分仪器和试剂1H-NMR和13C-NMR用BruckerAvanceDMX400（400MHz，125MHz，Bruker公司，德国）测定；HRMS用VGZabspec高分辨磁质谱仪（Waters公司，美国）测定；试剂均为分析纯.1.2喹啉-2-羧酸乙酯类化合物1的一般合成过程氮气保护下，将苯胺2（1.1mmol）、乙醛酸乙酯（1.1mmol）、炔3（1.0mmol）和N，N-二甲基甲酰胺（DMF）（5mL）加入到反应瓶中，搅拌，再加入ICl（0.05mmol），50益条件下反应36耀48h.TLC监测反应完毕，减压蒸出DMF，残留物加入10mL二氯甲烷，用饱和食盐水（10mL伊3）洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，硅胶柱纯化[V（乙酸乙酯）颐V（石油醚）=1颐20]，得到化合物1（图1）.2a-3图13a-h苯胺、乙醛酸乙酯和炔的反应1a-j收稿日期：2018-09-04基金项目：河北省科技支撑项目（18271404D）作者简介：张宝华（1963-），男，河北石家庄人，副教授，主要从事化工研究.第6期张宝华，胡永青，刘宏果，等：氯化碘催化的喹啉-2-羧酸乙酯类化合物的合成3113（s，3H），1.46（t，3H，J=7.0Hz）；CNMR（125MHz，CDCl3），啄：165.5，159.4，147.8，145.3，144.1，137.8，132.5，129.2，129.0，128.7，128.6，122.7，121.7，103.0，62.1，55.5，14.3；HRMS（EI）：Calcd.forC19H17NO3[M]+：307.1208；Found：16-甲氧基-4-苯基喹啉-2-甲酸乙酯（1a）：收率89%；HNMR（400MHz，CDCl3），啄：8.27（d，1H，J=9.3Hz），8.09（s，1H），7.57耀7.50（m，5H），7.43（dd，1H，J=1.5Hz，J=9.3Hz），7.21（d，1H，J=1.5Hz），4.55（q，2H，J=7.0Hz），3.80307.1214.9.3Hz），8.07（s，1H），7.56耀7.35（m，5H），7.24（d，1H，J=2.7Hz），4.55（q，2H，J=6.8Hz），3.80（s，3H），2.47（s，3H），131.46（t，3H，J=6.8Hz）；CNMR（125MHz，CDCl3），啄：165.6，159.4，148.0，145.3，144.2，138.5，134.7，132.6，129.4，129.0，122.6，121.7，103.1，62.0，55.4，21.3，14.3；HRMS（EI）：Calcd.forC20H19NO3[M]+：321.1365；Found：321.1369.16-甲氧基-4-（4-甲氧基苯基）喹啉-2-甲酸酯（1c）：收率92%；HNMR（400MHz，CDCl3），啄：8.25（d，1H，J=9.3Hz），8.06（s，1H），7.49（d，2H，J=8.4Hz），7.43（dd，1H，J=3.2Hz，J=9.3Hz），7.27（d，1H，J=3.2Hz），137.07（d，2H，J=8.4Hz），4.55（q，2H，J=7.1Hz），3.90（s，3H），3.56（s，3H），1.47（t，3H，J=7.1Hz）；CNMR（12514-（4-甲苯基）-6-甲氧基喹啉-2-甲酸乙酯（1b）：收率94%；HNMR（400MHz，CDCl3），啄：8.25（d，1H，J=62.0，55.3，14.3；HRMS（EI）：Calcd.forC20H19NO4[M]+：337.1314；Found：337.1312.14-（4-氟苯基）-6-甲氧基喹啉-2-甲酸乙酯（1d）：收率82%；HNMR（400MHz，CDCl3），啄：8.26（d，1H，J=9.3Hz），8.05（s，1H），7.54耀7.49（m，2H），7.44（dd，1H，J=2.9Hz，J=9.3Hz），7.27耀7.21（m，2H），7.14（d，1H，J=132.9Hz），4.55（q，2H，J=7.0Hz），3.81（s，3H），1.47（t，3H，J=7.0Hz）；CNMR（125MHz，CDCl3），啄：165.5，162.9（d，JC—F=247.3Hz），159.4，146.7，145.3，144.2，133.8，132.7，131.0（d，JC—F=7.7Hz），129.2，122.8，121.8，115.8（d，JC—F=21.4Hz），103.0，62.1，55.5，14.3；HRMS（EI）：Calcd.forC19H16FNO3[M]+：325.1114；Found：325.1118.14-（2-氟苯基）-6-甲氧基喹啉-2-甲酸乙酯（1e）：收率79%；HNMR（400MHz，CDCl3），啄：8.27（d，1H，J=9.3MHz，CDCl3），啄：165.6，159.8，159.3，147.7，145.2，144.3，132.5，130.7，130.2，129.3，122.7，121.7，114.1，103.2，Hz），8.10（s，1H），7.52耀7.24（m，5H），6.39（t，1H，J=2.5Hz），4.54（q，2H，J=7.2Hz），3.81（s，3H），1.47（t，3H，J=7.213Hz）；CNMR（125MHz，CDCl3），啄：165.5，159.5，159.4（d，JC—F=246.8Hz），145.1，144.0，142.2，132.6，131.5，130.7（d，JC—F=8.2Hz），129.2，125.0（d，JC—F=15.9Hz），124.5，123.0，122.5，116.0（d，JC—F=21.8Hz），103.0，62.1，55.4，14.3；HRMS（EI）：Calcd.forC19H16FNO3[M]+：325.1114；Found：325.1119.14-（4-氯苯基）-6-甲氧基喹啉-2-甲酸乙酯（1f）：收率85%；HNMR（400MHz，CDCl3），啄：8.27（d，1H，J=9.3Hz），8.05（s，1H），7.52（d，2H，J=9.0Hz），7.47（d，1H，J=9.0Hz），7.44（dd，1H，J=2.5Hz，J=9.3Hz），7.1213（d，1H，J=9.3Hz），4.55（q，2H，J=7.20Hz），3.82（s，3H），1.47（t，3H，J=7.0Hz）；CNMR（125MHz，CDCl3），啄：165.4，159.5，146.5，145.1，144.1，136.2，134.6，132.7，130.7，129.0，128.9，123.0，121.5，102.6，62.1，55.4，14.3；HRMS（EI）：Calcd.forC19H16ClNO3[M]+：341.0819；Found：341.0816.14-（4-乙酰基苯基）-6-甲氧基喹啉-2-甲酸乙酯（1g）：收率67%；HNMR（400MHz，CDCl3），啄：8.28（d，1H，J=9.3Hz），8.14（d，2H，J=8.3Hz），8.08（s，1H），7.65（d，2H，J=8.3Hz），7.45（dd，1H，J=2.9Hz，J=9.3Hz），7.11（d，1H，13J=2.9Hz），4.55（q，2H，J=7.0Hz），3.81（s，3H），2.70（s，3H），1.48（t，3H，J=7.0Hz）；CNMR（125MHz，CDCl3），啄：197.6，165.4，159.7，146.5，145.2，144.2，142.6，137.0，132.8，130.0，128.7，123.0，121.6，102.7，62.2，55.5，26.7，14.3；HRMS（EI）：Calcd.forC21H19NO4[M]+：349.1314；Found：349.1308.14-苄基-6-甲氧基喹啉-2-甲酸乙酯（1h）：收率57%；HNMR（400MHz，CDCl3），啄：8.21（d，1H，J=9.3Hz），8.00（s，1H），7.39耀7.30（m，4H），7.25耀7.18（m，4H），7.53（q，2H，J=7.0Hz），4.43（s，2H），3.83（s，3H），1.46（t，3H，J=7.0Hz）；62.0，55.5，38.8，14.3；HRMS（EI）：Calcd.forC20H19NO3[M]+：321.1365；Found：321.1367.16-甲基-4-苯基喹啉-2-甲酸乙酯（1i）：收率84%；HNMR（400MHz，CDCl3），啄：8.29（d，1H，J=9.3Hz），8.10（s，1H），7.70（s，1H），7.62（dd，1H，J=1.8Hz，J=9.3Hz），7.56耀7.51（m，5H），4.56（q，2H，J=6.7Hz），2.49（s，3H），1.49（t，3H，13J=6.7Hz）；CNMR（125MHz，CDCl3），啄：165.6，149.0，146.7，146.5，139.0，137.6，132.3，130.8，129.6，128.7，128.5，127.6，124.3，121.4，62.1，22.0，14.3；HRMS（EI）：Calcd.forC19H17NO2[M]+：291.1259；Found：291.1256.16-苄氧基-4-苯基喹啉-2-甲酸乙酯（1j）：收率86%；HNMR（400MHz，CDCl3），啄：8.30（d，1H，J=9.1Hz），8.0613CNMR（125MHz，CDCl3），啄：165.7，159.2，146.0，145.5，143.8，138.3，132.9，128.8，128.6，126.7，122.5，122.2，101.7，32石家庄学院学报2018年11月13（s，1H），7.53耀7.26（m，12H），5.06（s，2H），4.55（q，2H，J=7.4Hz），1.48（t，3H，J=7.4Hz）；CNMR（125MHz，CDCl3），啄：165.5，158.3，148.0，145.4，144.3，137.7，136.0，132.6，129.8，129.0，128.7，128.6，128.5，128.1，127.4，104.7，70.1，262.0，14.3；HRMS（EI）：Calcd.forC25H21NO3[M]+：383.1521；Found：383.1518.结果与讨论以p-甲氧基苯胺2a、乙醛酸乙酯和苯乙炔3a为原料，CH2Cl2为溶剂，40益下分别加入5mol%的对四丁基碘化铵（TBAI）、N-碘代丁二酰亚胺表1催化剂的筛选（NIS）、碘和ICl，对催化剂进行筛选（表1）.结果显示，TBAI没有催化活性，NIS催化活性中等，ICl催化活性最好，1a的收率达到74%.2.2反应条件的优化以ICl为催化剂，对反应的溶剂、温度和催化剂用量进行了优化（表2）.结果显示，相对于非极性溶剂，极性溶剂效果较好.以DMF为溶剂，产物收率最高.升高反应温度，收率增加，当反应温度为50益时，收率最高，升温至60益，收率没有提高，优选50益；催化剂用量增加，收率提高，用量为催化剂TBAINISI2
ICl2.1催化剂的筛选收率/%0467274表2反应条件的优化溶剂CH2Cl2DMF温度/益4040催化剂总用量/mol%55收率/%74815mol%时，1a的收率达89%，用量增至8mol%，收率反而下降，可能是ICl浓度增大甲苯（Toluene）40570后，ICl会被空气氧化成I2O5，产生氧化副反CHCl340572应，故催化剂用量优选为5mol%.2.3喹啉-2-羧酸乙酯类化合物的合成四氢呋喃（THF）40576在最优反应条件下，考察各种取代的DMF50589苯胺2、乙醛酸乙酯与炔3合成喹啉-2-羧酸乙酯类化合物1的反应，结果见表3.各DMF60588种炔均可与苯胺、乙醛酸乙酯反应，获得满DMF50880意的结果，产物的收率为57%耀94%.苯环上具有供电子取代基对反应有利，炔苯环上2位有取代基会降低收率.苯胺的供电子取代基对反应有利，且取代基供电子能力越强，收率越高.苄基炔为底物的反应，收率仅57%，说明脂肪炔反应活性不高.表3ICl催化的喹啉-2-羧酸乙酯类化合物的合成R1
R2
产物1a1c1e收率/%8994928279R1CH3OCH3OCH3OBnOCH3
R2
产物1f收率/%8567578486CH3OCH3OCH3OCH3OCH3Op-CH3OC6H5p-FC6H5o-FC6H5
p-CH3C6H5
C6H5
1b1dp-CH3COC6H5
C6H5C6H5Bnp-ClC6H5
1h1i1j1g第6期张宝华，胡永青，刘宏果，等：氯化碘催化的喹啉-2-羧酸乙酯类化合物的合成333结论以ICl为催化剂，以DMF为溶剂，50益下，各种取代的炔与苯胺、乙醛酸乙酯反应制备了喹啉-2-羧酸乙酯类化合物，收率为57%耀94%.参考文献：[1]KUMARS,BAWAS,GUPTAH.BiologicalActivitiesofQuinolineDerivatives[J].MiniReviewsinMedicinalChemistry,2009,9(14):1648-[2]BAXBD,CHANPF,EGGLESTONDS,etal.TypeIIATopoisomeraseInhibitionbyaNewClassofAntibacterialAgents[J].Nature,2010,[3]黄文静，谭超兰，张丹丹，等.喹啉羧酸及其衍生物的合成方法[J].化工时刊，2016，30（1）：33-37.Irradiation[J].RSCAdvances,2012,2(23):8713-8720.466(7309):935-940.[4]ANVARS,MOHAMMADPOOR-BALTORKI,TANGESTANINEJADS,etal.EfficientandEnvironmentally-benignThree-componentSynthesisofQuinolinesandBis-quinolinesCatalyzedbyRecyclablePotassiumDodecatungstocobaltateTrihydrateUnderMicrowaveGreenProcedure[J].UltrasonicsSonochemistry,2011,18(1):447-454.Chemistry,2008,39(2):4182-4186.[5]ELAHEHK,MALLAKMOHAMMADIM.UltrasoundPromotedSynthesisofQuinolinesUsingBasicIonicLiquidsinAqueousMediaasa[6]CHANSC,WENXR.ARecyclablePalladium-catalyzedModifiedFriedl覿nderQuinolineSynthesis[J].JournalofOrganometallic[7]HUANGH,JIANGHL,CHENKX,etal.ASimpleandConvenientCopper-catalyzedTandemSynthesisofQuinoline-2-Carboxylatesat[8]YAOC,QINB,ZHANGH,etal.One-potSolvent-freeSynthesisofQuinolinesbyC—HActivation/C—CBondFormationCatalyzedby[9]DESHIDIR,DEVARIS,SHAHBA.MetalFreeAccesstoQuinolinesviaC—CBondCleavageofStyrenes[J].Org.Chem.Front.,2015,2[10]LIX,MAOZ,WANGY,etal.MolecularIodine-catalyzedandAir-mediatedTandemSynthesisofQuinolinesviaThree-component[11]BATCHUH,BHATTACHARYYAS,BATRAS.Iodine-mediatedIntramolecularElectrophilicAromaticCyclizationinAllylamines:6330-6333.ReactionofAmines,AldehydesandAlkynes[J].Tetrahedron,2011,67(21):3858-3862.(5):515-519.RecyclableIron(III)Triflate[J].RSCAdvances,2012,2(9):3759-3764.RoomTemperature[J].JournalofOrganicChemistry,2009,74(15):5476-5480.1654.AGeneralRoutetoSynthesisofQuinolines,Pyrazolo[4,3-b]pyridinesandThieno[3,2-b]pyridines[J].OrganicLetters,2012,14(24):（责任编辑王颖莉）SynthesisofQuinoline-2-CarboxylicAcidEthylEstersICl-Catalyzed(1.SchoolofChemicalEngineering,ShijiazhuangUniversity,Shijiazhuang,Hebei050035,China;ZHANGBao-hua1,HUYong-qing2,LIUHong-guo2,ZhangZhi-kui2glyoxylateswithalkynes.Allkindsofalkynesandanilinescanreactwithethylglyoxylatessmoothly,andtheproductyieldsare57%-94%.Therelationshipbetweenyieldsandsubstituentgroupsisdescribed.Thestructureofproductsisconfirmed.Keywords:quinoline-2-carboxylicacidethylester;aniline;ethylglyoxylate;alkyne;IClAbstract:CatalyzedbyICl,quinoline-2-carboxylicacidethylestersarepreparedbyreactinganilines,ethyl2.ShijiazhuangPenghaiPharmaceuticalCo.,Ltd,Shijiazhuang,Hebei050060,China)