摘 要 拉米夫定是一种核苷酸类似物, 具有抗乙肝病毒效应, 使HBV-DNA 复制明显受到抑制, 并伴随肝组织学改善, 同时具有良好的耐受性和安全性; 但存在YM DD( 酪氨酸、蛋氨酸、天门冬氨酸、天门冬氨酸) 耐药变异及停药后复发的问题。 关键词 拉米夫定, 慢性乙型肝炎,
拉米夫定( lamiv udine, 二脱氧硫代胞苷, 3TC) 是近年来新合成的二脱氧胞嘧啶核苷类似物。最早用于治疗艾滋病( AIDS) , 以后发现对乙肝病毒( HBV) 和人类免疫缺陷病毒( HIV) 混合感染病人有明显的抗HBV 作用。乙肝肾炎是乙型肝炎病毒相关性肾炎的简称。它是乙肝病毒与机体产生相应的抗体结合形成的免疫复合物，在肾小球内沉积而引起的一系列肾脏疾病。乙型肝炎病毒(h e p a t i t i s B v i r u s , H B V ) 感染 是我国常见的引起慢性肝炎的病毒感染之一， 随着人们对乙肝病毒的认识越来越深入, 在预防、诊断和治疗方面都有所突破, 但传统常规诊断方法( 如乙肝三系和H B V - D N A 检测) 已不能全面、真实、快速地反应乙肝病毒在患者体内感染状况和抗病毒治疗的效果。现代医学原位分子杂交技术发现在乙型肝炎病毒相关性肾炎患者的肾组织中存在有乙型肝炎病毒DNA，并且本病的诊断的最基本条件是肾切片上找到HBV抗原，强调缺此不能诊断，可见肾脏是其深伏之所。 乙型肝炎病毒相关性肾炎(HBV —GN ) 是乙肝病毒感染后的一种主要肝外病变之一。发病率不高,但较难治愈。我们在中医辩证治疗基础上加抗病毒—干扰素( IFN —A) 治疗取得较好疗效后[ 1 ], 又以新一代抗病毒核苷类药拉米夫定为主治疗，本文分析当前该疾病的研究发展前景。
1. 作用机制[ 2 ]
拉米夫定为2, ' 3-'双脱氧-3-硫代胞嘧啶核苷, 其5-'三磷酸盐与脱氧胞苷三磷酸盐相类似, 主要具有直接的抑制病毒作用, 可竞争性地抑制病毒DNA多聚酶的活性,包括抑制DNA 依赖型DNA 多聚酶和抑制RNA依赖型DNA多聚酶( 即逆转录酶)的活性。拉米夫定是核苷类抗病毒药, 在细胞内磷酸化生成该药的活性形式—— 拉米夫定三磷酸盐, 它既可以竞争性抑制HBV 聚合酶, 同时参与到新的HBV-DNA 链合成过程中, 终止新链合成。拉米夫定三磷酸盐不干扰正常细胞脱氧核苷的代谢, 它对哺乳动物DNA 聚合酶A和B的抑制作用微弱, 对哺乳动物细胞DNA 含量几乎无作用。乙肝病毒相关性肾炎是病发于肾小球的继发性肾脏病，肾小球是现代医学所谓毛细血球是入球小动脉逐层细分构成的毛细血管网状结构，然后再汇合成出球小动脉，其与中医学所谓脉络是经脉的分支，其从经脉支横别出，逐层细分，逐至络体细窄迂曲的结构特点相似。病因病理 刘玉宁教授[ 3]认为HBV是通过体液途径传播的病原体，属典型的具有强烈传染行的外感病邪，对其流行病学的研究证实了HBV在人群间的易染性。我国感染过的人群高达70%，因此将HBV归为疫毒之列应无疑义。目前已知的原因如下：(1)HBV循环免疫复合物沉积。所谓循环免疫复合物，就足HBV的抗原（HBsAg、HBeAg、HBcAg）和相应的抗体结合，如HBsAg和抗HBs结合，成为一个“抗原、抗体结合物”，在血液循环中游动。(2)HBV直接感染肾脏的细胞（HBV 感染后可引起细胞病变、及病毒介导的细胞因子对肾组织间接损伤等改变。HBV 抗原与相应抗体形成的循环免疫复合物是主要致病原因）：HBV的嗜肝性并不十分严格，除了肝脏外，HBV还可以感染其他部位，如
肾、胰、皮肤、胆管上皮、骨髓及其外周单个核细胞等。HBV进入人体后一路直接侵犯肝脏，另一路直接侵犯肾脏，在肾脏复制，引起肾脏病变，发生肾炎。有专家在肾脏组织中检查到了HBV DNA，就是最好的证明。(3 )HBV感染导致人体免疫功能失调。并不是所有HBV感染者都会发生肾脏病变，因此，HBV相关性肾病的发生还与免疫功能失调有关。HBV 抗原与相应抗体形成的循环免疫复合物是主要致病原因，HBV 感染对肾脏的影响HBV 相关的免疫复合物分子量大小、沉积于肾小球部位等密切相关。当然有一部分患者表现为IgA 肾病，可能因存在不同程度的肝损害，体内IgA 代谢障碍，导致继发性IgA肾病。Bhimma 等认为轻度蛋白尿的HBV － GN 与HBV 携带和遗传因素无关，但是肾病的进展特别是膜性肾病进展则与HBV 复制和人体因素相关。 2. 临床研究
近年来对拉米夫定治疗慢性乙型肝炎作了大量的临床研究。众多的研究结果显示,
拉米夫定治疗后HBV-DNA 水平迅速下降, ALT 恢复正常, HBeAg 血清转换; 同时肝组织学炎症和纤维化有不同程度的改善。随着拉米夫定治疗时间的延长, 患者体内HBV 复制可得到持续抑制, HBeAg 的血清转换率逐步提高, 大多数患者ALT 持续正常, 肝组织学改善; 但同时拉米夫定相关的YMDD 耐药变异的发生率也在上升, 从而降低了拉米夫定的临床疗效。姚光弼[ 1] 等研究发现, 拉米夫定组治疗12 周, 患者血清HBVDNA 的累计阴转率( < 1. 6 ng/ L) 为92. 2%, 安慰剂组仅为14. 1%( P < 0. 01) 。12 周结束后, 两组均应用拉米夫定100 mg 至52 周。第52 周末, 拉米夫定组和安慰剂/ 拉米夫定 组的阴转率分别为71. 0% 和77. 7%( P > 0. 05) 。第2 年末,除了发生YM DD 变异的
病人外, HBV-DNA 的均值持续低于最低测出值。拉米夫定治疗后, 部分病人出现HBeAg 阴转和HBeAg 血清转换, 其发生与治疗前ALT 水平和疗程有关。第2 年治疗结束时, 血清ALT> 1 U( 正常值上限) 、> 2 U和> 5U 病人的HBeAg 阴转率分别为26. 8%、35. 6%和55. 6%; 血清转换率分别为11. 4%、22. 2%和33. 3%。邹萍等[9]观察，使用拉米夫定组的HBV 感染者，年龄都在9～12 岁之间，用药一年的总有效率（40%）比12 岁以上患者使用该药的总有效率（34%）略有提高，P<0.005。陈卫庆[10]用拉米夫定联合左旋咪唑涂布剂治疗21 例HBeAg 阳性儿童CHB 的近、远期疗效。结果儿童组与成人组治疗结束时血清学、病毒学、生化学单项应答率、停药后1 年持久应答率均安全有效，建议应扩大临床验证，谨慎而果断应用。 3. 治疗方法
袁桂玉[ 15] 对13 例患者移植前、移植后应用拉米夫定抗病毒治疗, 经治疗后仅有7 例HBsAg 阳性, 2例HBV-DNA 阳性, 4 例肝组织免疫组织化学有HBsAg 或HBcAg 表达, 治疗中1 例有肝炎复发。认为拉米夫定治疗可以有效地抑制移植肝的再感染。。孙莉静等[4] 用拉米夫定治疗临床表现为肾炎综合征的乙型肝炎病毒相关性肾炎32例患者,随机分成治疗组和对照组, 治疗组口服拉米夫定100m g /d,对照组服用血管紧张素转换酶抑制剂(或血管紧张素受体拮抗剂) 治疗12个月, 随访6个月。结果: 拉米夫定治疗组蛋白尿较对照组明显减少, 肾功能稳定, 仅1 例患者因使用拉米夫定出现YMDD变异, 无明显不良反应发生。宋友等[5] 给予拉夫米定100m g每天1次口服, 另予中药茵陈五苓散加减,治疗10例H BV-GN 患者, 总疗程不少于12个月, 结果全部患者均达到完全缓解。
HBV感染表现为缓慢而持续的临床进程, 拉米夫定可改善HBV-GN患者的肝肾病变。但长期应用拉米夫定后易出现YMDD的变异, 从而可能使感染持续、复发、甚至病情加 重[ 6, 7]。本研究发现中即有1例发生YMDD 变异。拉米夫定治疗H BV 感染除可发生YMDD 变异外, 停药后出现/ 反跳0, 约17%的患者在停药1年内( 平均4个月) 出现表现 为HBeAg阳转、肝功能恶化甚至出现失代偿。因此, 停药后均应密切观察、分析病情变化。拉米夫定促进慢性乙肝患者及乙肝病毒携带者的HBeAg、HBV-DNA 转阴, 在促进慢性乙肝患者的肝功能复常及肝纤维化指标好转的疗效上明显优于对照组( P 均< 0. 01) 。因此, 可迅速阻止肝细胞内HBV 的复制, 切断HBV-DNA 的来源,使新的病毒颗粒不能组装, 导致HBV 在肝内的循环感染过程终止[ 16]。 4. 小结
综上所述拉米夫定作为一种新的脱氧核营类似物, 其抗的疗效已得到肯定, 且
无明显毒性, 不良反应轻微。日服生物利用度较高。HBV-GN的治疗随着乙肝及肾病治疗的进展，有了很多新的较有效的方法其治疗要个体化。应该依据临床表现及病因类型、肾脏病理类型、血HBV-DNA水平、肝功能情况、免疫状态等决定合理有效的方案，抗病毒治疗基础上联合小剂量激素及新型免疫抑制剂是临床表现为肾病综合征伴病毒明显复制患者较好的治疗选择，我们还是缺少样本，中心治疗方案的对比研究结果，有待于深入研究工作使目前的治疗手段进一步提高。 参考文献
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