风湿病治疗用生物制剂_孔宁

风湿病治疗用生物制剂

孔宁 吕玲 万伟国

（复旦大学附属华山医院风湿科 上海 200040）

摘 要 生物制剂因具有靶向特点，近10年来在风湿病治疗领域中得到了广泛应用。本文介绍目前已获准用于临床的各生物制剂的特点以及这些生物制剂类慢作用抗风湿药在各种风湿病治疗中的应用和不良反应。

关键词 生物制剂 抗风湿药 风湿病 治疗

R971.1 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2012)13-0014-05中图分类号：

The application of biological agents in the therapy of rheumatic diseases

KONG Ning, LU Ling, WAN Wei-guo

(Division of Rheumatology, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China)

ABSTRACT The application of biological agents has made great progresses for their superiorities as targeted therapy in rheumatic diseases in recent ten years. This review will discuss the characteristics of kinds of biological agents which have been used in clinic. Their usages in rheumatic diseases and side effects as biological anti-rheumatic drugs are also included.

KEy wORDS biological agents; anti-rheumatic drugs; rheumatic diseases; therapy

生物制剂是针对特定致病性靶分子的拮抗剂，能靶

向性地阻断疾病的发生和发展。与传统的小分子化合物类药物不同，生物制剂是通过生物工程方法制备的生物大分子物质。近10年来，生物制剂在以类风湿关节炎（rheumatic arthritis, RA）为代表的风湿病治疗中取得了重大突破，在风湿病治疗领域中具有里程碑的意义。

目前用于风湿病治疗的生物制剂主要针对：①参与免疫炎症反应的重要致炎因子，如α-肿瘤坏死因子

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（TNF-α）已被认为是RA免疫反应中最关键的一个细胞因子，TNF-α阻滞剂亦成为最早、亦最成功的RA治疗用生物制剂。随后上市的白介素-1（interleukin-1, IL-1）受体拮抗剂和最近报道的抗IL-1受体单克隆抗体（anti-IL-1R mAb或IL-1R TRAP）也对某些RA亚型有一定疗效。②参与免疫应答的信号分子，如调控淋巴细胞活化的共刺激分子细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4），后者与抗原提呈细胞表面的B7分子结合后可使第二信号失活、T细胞不被活化。③参与自身免疫的重要免疫效应细胞，如抗CD20单克隆抗体可消除后期前B细胞及成熟B细胞、抗B淋巴细胞刺激因子（B lymphocyte stimulator, Blys）单克隆抗体可针对细胞表面的B细胞激活因子（B-cell activating factor, BAFF）受体而消除B细胞。

生物制剂是针对上述靶分子（细胞）而设计的单克隆抗体或可溶性受体的抗体，通用的命名法为：“-cept”指受体和人免疫球蛋白（Ig）G1 Fc段的融合蛋白，如可溶性TNF-α受体的融合蛋白依那西普（etanercept）、CTLA-4的融合蛋白阿巴西普（abatacept）；“-mab”指单克隆抗体，“-ximab”指人-鼠嵌合的单克隆抗体如抗TNF-α的英夫利昔单抗（infliximab），而“-mumab”指人单克隆抗体如抗TNF-α的阿达木单抗（adalimumab）等。

1 RA治疗用生物制剂1.1 抗TNF-α生物制剂

RA患者的细胞因子失衡，致炎因子（包括TNF-α）在滑膜组织中的比例增高，导致关节炎症和软骨破坏。同时，TNF-α还可诱导其他细胞因子释放，包括IL-1、IL-6和趋化因子；调节血管内皮细胞黏蛋白合成，在化学活性物质（TNF-α诱导的趋化因子）的作用下导致白细胞游出并进入炎症组织；改变滑膜成纤维细胞功能，使之分泌多种致炎介质如基质金属蛋白酶和前列腺素E；和IL-1一样使滑膜巨噬细胞分化成破骨细胞及帮助激活破骨细胞而吸收骨质。可以说，TNF-α是RA发病机制中最重要的细胞因子之一。

目前已获美国FDA批准的TNF-α阻滞剂有4种：英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗和格力木单抗（golimumab）。英夫利昔单抗的适应证为RA、强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis, AS）、克罗恩病和瘘、管性克罗恩病；依那西普的适应证为RA、AS；阿达木单抗的适应证为RA（欧盟批准用于银屑病关节炎和早期RA）；格力木单抗的适应证为中至重度活动性RA、银屑病关节炎和AS。

英夫利昔单抗是TNF-α的人-鼠嵌合IgG1k单克隆抗体，通过结合可溶性和膜结合型的具有生物学活性的TNF-α抑制TNF-α与其受体的结合，还可通过补体介导和抗体依赖细胞介导的细胞毒作用溶解产生TNF-α的细胞。该药半衰期为8.0～9.5 d，经静脉用药，标准剂量

是3 mg/kg，以在第0、2和6周、以后每8周各用药1次方案治疗。应用英夫利昔单抗治疗可达很好的临床疗

［1］

效，并可抑制影像学上的疾病进展。但该药是静脉用药，可引起1%的患者发生严重过敏反应。另外，反复静脉用药后可产生抗英夫利昔单抗抗体，而同时应用甲氨蝶呤（MTX，平均剂量7.6 mg/周）可减少抗体产生［2］。

依那西普是一种人工合成的可溶性TNF-α受体抗体融合蛋白，通过特异性地与TNF-α结合竞争性地阻断TNF-α与细胞表面的TNF-α受体结合，从而阻断体内过量的TNF-α、抑制由TNF-α受体介导的异常免疫反应及炎症过程，但不能溶解产生TNF-α的细胞。该药的长期安全性和疗效已在临床上得到证明［3,4］。该药平均半衰期为102 h，以每周2次、成人每次25 mg皮下注射（亦可每周1次50 mg皮下注射）方案用药，但对4～17岁患者的用量为每次0.4 mg/kg且最高不超过25 mg。依那西普可单用、也可与MTX联合用药治疗RA。临床试验证实，对经MTX治疗疗效不佳的活动性RA患者，联合MTX和依那西普治疗的临床疗效显著优于单用依那西普［5,6］。该药的最常见不良反应为注射部位反应、感染和头痛，其中注射部位反应包括红斑和瘙痒，常在规律用药3个月后消失。该药国内已有生物类似物“益赛普”和“强克”。

阿达木单抗是一种重组人IgG1单克隆抗体，可以高亲和力与人TNF-α结合、阻滞TNF-α与其受体结合，同时可溶解产生TNF-α的细胞。该药在美获准用于治疗对经1种或多种抗风湿药治疗疗效欠佳的中至重度活动性RA患者，推荐剂量是隔周1次皮下注射40 mg，可与MTX联合用药、也可单用［7］，单用时可每周用药1次。阿达木单抗吸收缓慢，到达峰浓度约需130 h，半衰期为16 d。

格力木单抗是全人源化的单克隆抗体，可与可溶性及跨膜的TNF-α结合，现在美国的获准适应证为治疗中至重度活动性银屑病关节炎，常用剂量为每4周皮下注射1次50 mg［8］。该药尚未在我国上市。

英夫利昔单抗、依那西普和阿达木单抗治疗RA的疗效相当，单用的疗效至少不逊于单用MTX、而与MTX联合用药则可显著控制病情并延缓关节炎的影像学进展，故成为具有代表性的生物制剂类缓解病情抗风湿药（DMARD）。应用早期联合抗TNF-α生物制剂的治疗策略有助于获得更好的病情缓解和关节保护效果，并可使更多比例的患者最终得以停用生物制剂。近来文献提示，英夫利昔单抗治疗产生抗抗体及诱发结核的发生率最高［9］。

1.2 其他生物制剂

阿那白滞素（anakinra）是一种重组IL-1拮抗剂，已被批准用于治疗MTX抵抗的RA，但其疗效不如抗TNF-α生物制剂［10］。需要指出的是，尽管理论上抗IL-1

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可与抗TNF-α在治疗RA中起协同作用，但实践证明这活动性克罗恩病二线治疗［20］。阿达木单抗和英夫利昔单两类药物的联用会极大增加感染的风险。尽管如此，阿抗也被证实可迅速缓解白塞病的眼部炎性病变［21］。那白滞素仍有其独特之处，对成人Still病和幼年型特发性关节炎（juvenile idiopathic arthritis, JIA）、乃至自身炎5 系统性红斑狼疮（SLE）治疗用生物制剂症反应综合征中的周期性发热如TNF受体-1相关的周考虑到B细胞在SLE发病过程中起着关键作用，

故对一些经现有疗法治疗失败的SLE患者进行了RTX期热综合征更为有效［11,12］。

IL-6可以活化T细胞、B细胞、巨噬细胞和破骨细胞，治疗试验。以RTX为代表的B细胞清除疗法（B-cell

depletion therapy, BCDT）是目前最有希望的SLE靶向是急性时相反应的重要介导分子，抗IL-6生物制剂如抗

IL-6受体的tocilizumab治疗RA和JIA已显示有良好的治疗药物，在有限的前瞻性研究中已见RTX的有效性

［13,14］

疗效和安全性。tocilizumab最先在日本上市，后又和安全性［22,23］。不过，治疗SLE的初步随机、对照试获得了欧盟和美国的批准。验结果提示，RTX改变SLE病情的疗效尚难令人满

利妥昔单抗（rituximab, RTX）是一种人-鼠嵌合的意。其他BCDT生物制剂包括抗CD22抗体依帕珠单抗单克隆抗体，可与纵贯细胞膜的CD20抗原特异性地结（epratuzumab）、抗BLyS抗体贝利单抗（belimumab）。合、引发导致B细胞溶解的免疫反应。细胞溶解的可能机制包括补体依赖性细胞毒性（CDC）和抗体依赖性细6 其他结缔组织病治疗用生物制剂胞毒性（ADCC）。该药的适应证为淋巴瘤治疗，亦有研美国报道以依那西普治疗8例经类固醇激素及多究证实其治疗RA有效［15］。种免疫抑制剂治疗失败的皮肌炎和多肌炎，其中6例有

阿巴西普是新的共刺激分子调节剂，已被证实治疗效、2例无效。有关英夫利昔单抗治疗原发性干燥综合RA的疗效优于单用MTX，与联合MTX和英夫利昔单TNF-α阻滞剂对特殊的、征（pSS）的研究发现，严重的、抗治疗的疗效相当，而不良反应更少［16］。顽固性的腺体外全身治疗有一定作用，但因研究资料少

而不应用作pSS的一线治疗药物。近年来，风湿病学医师们也对TNF-α阻滞剂治疗其他几种自身免疫疾病进行2 AS治疗用生物制剂

已有证据表明TNF-α与AS有密切关联。TNF-α在了观察、分析，有关TNF-α阻滞剂治疗成人Still病、系AS患者的血清、关节滑液和骶髂关节中的表达增高，小统性坏死性血管炎等免疫相关疾病的病例报告并不鲜见。鼠AS模型也检测得到了这一结果。美国FDA于2003年批准依那西普可以用于治疗AS，依那西普也由此成为7 TNF-α阻滞剂的不良反应

TNF-α阻滞剂在RA患者中除抑制细胞因子介导的第一个获准治疗AS的生物制剂。一项涉及到277例AS

患者的临床研究显示，这些患者在接受依那西普治疗半炎症和组织破坏外，还可能影响正常的免疫监视作用。

TNF-α阻滞剂在临床试验中的不良反应发生率不高，但年后有58%的人表现出症状显著改善［17］。英夫利昔单

抗和阿达木单抗后亦在美获得了治疗AS的适应证。在医疗实践中仍应注意。以下是近年来在使用TNF-α阻

滞剂过程中观察到的不良反应。

1）感染结核病。截至2002年8月，在15万例接受3 银屑病关节炎治疗用生物制剂

有研究显示，输注英夫利昔单抗可快速、显著地缓依那西普治疗患者中有38例患了结核病，其中34%是

［18］

解顽固性银屑病关节炎患者的关节和皮损症状。英夫肺外结核、16%是粟粒性肺结核。对英夫利昔单抗，9.8利昔单抗治疗能使皮肤银屑病快速和持续改善、《银屑万例用药患者中有172例患了结核病，大多数（117例）病皮损面积和严重指数（PASI）》评分显著下降：在第发生在美国且30%～45%是肺外结核。有报道称，RA16周时，所有英夫利昔单抗组患者的《PASI》评分减少患者接受TNF-α阻滞剂治疗后容易继发感染性疾病，是50%以上、1/3以上的患者获得100%改善。依那西普和基线水平的2倍［24］。新近研究还发现，应用TNF-α阻阿达木单抗也分别在美获得了可以治疗银屑病关节炎的滞剂治疗的RA患者的结核病患病率大幅提高（是基线

［19］［25］

适应证，“益赛普”则被中国批准可以治疗银屑病关水平的4倍）。阿达木单抗也有引起结核的危险，但节炎。英夫利昔单抗引起结核的危险性在3种TNF-α阻滞剂中

最高［26］。使用TNF-α阻滞剂前常规进行结核菌素的纯蛋白衍化物（purified protein derivative，PPD）试验并对4 炎症性肠病关节炎治疗用生物制剂

PPD试验阳性患者进一步行结核感染T细胞斑点试验检炎症性肠病传统治疗的主要目的是缓解患者的症

状，而应用TNF-α阻滞剂治疗不仅能够达到临床症状的测，这样有助于减少结核病的发生。

2）诱发恶性肿瘤。TNF-α在肿瘤发生中起着监视明显缓解、还可修复病变部位的肠黏膜和保护正常的肠

道，故阿达木单抗和英夫利昔单抗已被批准用于严重的作用，抑制其可能会提高肿瘤发生的危险性。RA患者

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患淋巴瘤、尤其是非霍奇金淋巴瘤的危险性较高，故人们担心长时间的TNF-α减少会进一步增加罹患淋巴瘤的危险性。有临床报道显示，TNF-α阻滞剂的应用增加了患者罹患肿瘤的几率［27,28］。

3）发生神经脱髓鞘病。到目前为止，大量体外和临床前研究证据都表明，TNF-α在多发性硬化症的病理机制中起着重要作用。比如，TNF-α在体外对少突胶质细胞有毒性作用，而多发性硬化症患者的血清TNF-α增高，与疾病的进展有关。但美国FDA不良反应报告系统却曾报告，接受依那西普和英夫利昔单抗治疗患者中有少数人发生了神经脱髓鞘病和多发性硬化症。研究表明，TNF-α阻滞剂治疗多发性硬化症无效，且少数使用TNF-α阻滞剂治疗RA的患者发生了神经脱髓鞘病，这是在临床前研究中所没有发现的。

4）慎用于充血性心力衰竭患者。RA患者易患心脏疾病，可能与其体内特异性促炎因子如TNF-α等有关，而TNF-α已被证实为慢性心功能不全病情进展相关的最重要细胞因子之一［29］。在慢性心功能不全患者的体内可以检测到显著高于健康人群的TNF-α水平［30］，而其表达受心肌的调节［31］。这些资料提示，抑制TNF-α可以改善充血性心力衰竭症状。但临床试验显示，依那西普不能改善美国纽约心脏病学会心功能分级II～IV级患者的症状和体征［32］。事实上，使用英夫利昔单抗治疗患者中因各种原因引起的死亡率和致充血性心力衰竭恶化的发生率反而增多［33］。因此，TNF-α阻滞剂应尽量避免或慎用于充血性心力衰竭控制不好的RA患者。

TNF-α阻滞剂的其他不良反应有白细胞减少、中性粒细胞减少、全血细胞减少、局部反应、过敏、心包积液、皮肤及全身性血管炎等。

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8 结语

生物制剂治疗可以明显改善风湿病患者的生活质量，但因其上市时间短，在适应证、疗效、剂量、是否需联合用药和远期不良反应等方面均还无定论。尽管如此，以细胞因子为靶目标的生物制剂已经为风湿病治疗开辟了一条充满希望的途径，是21世纪风湿病治疗的主要新战略。

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