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CDE-皮肤外用制剂审评中相关问题的探讨

来源：小奈知识网

局部用凝胶剂药学审评中相关问题的探讨

审评四部审评二组马永贵

凝胶剂（Gel ）系指药物与能形成凝胶剂的辅料制成的均一、混悬或乳剂型的乳胶稠厚液体或半固体制剂。凝胶剂可分为全身用凝胶剂和局部用凝胶剂两类；局部用凝胶剂按作用部位可分皮肤用凝胶剂、口腔用凝胶剂、眼用凝胶剂、鼻用凝胶剂、阴道用凝胶剂、直肠用凝胶剂等。据已申报的局部用凝胶剂来看，目前大部分为皮肤用凝胶剂，故下面就以皮肤用凝胶剂为例，从审评的角度对局部用凝胶剂药学研究中常见问题进行探讨。

（一）、处方筛选

处方筛选一般包括主药的研究、辅料选择以及处方的验证三项。

1、主药研究

凝胶剂有水性凝胶剂和油性凝胶剂之分。因此选择水性凝胶剂的药物应能溶于水分散溶剂（可加助溶剂、增溶剂、潜溶剂等），而选择油性凝胶剂的药物应能溶于油分散溶剂。因此，药物选择时应根据原料药的理化性质和化学结构和分散系统特点，对药物在分散相中的溶解性能进行研究，若是复方制剂，还应对主药间进行配伍研究。

目前在审评中发现：有的申报单位在开发局部用水难溶性药物凝胶剂时，常忽略对药物在分散相中溶解度或分散性的研究，没有提供详细的研究资料，使得审评中不能确定剂型的合理性。

2、辅料选择

局部用凝胶剂的常用辅料有凝胶基质、pH 调节剂、保湿剂、防腐剂、稳定剂、助溶剂、增溶剂及透皮吸收促进剂等。其中，凝胶基质的选择尤其重要。辅料的作用是促进凝胶体的形成，增加凝胶的粘度及使给药系统更加稳定。局部用凝胶剂的处方组成复杂，辅料是处方的重要组成部分，不同的辅料组成不同的制剂，产生的临床作用有可能不同，因此，需选择合适的辅料，制成合理的制剂。

鉴于局部用凝胶剂处方组成的复杂性，应提供充分的处方筛选资料，证明处方中所应用辅料的合理性。处方筛选可采用正交实验设计、均匀设计等优化方法，对多个处方进行评价，筛选出最优组成。

一般来说，局部用凝胶剂基质的选择要求是：外观光滑，透明细腻；稠度、黏度适宜，易于涂布；性质稳定，与主药不发生配伍变化；不妨碍皮肤的正常功能，具有良好释药性能；安全性好，局部无刺激性等。若是用于全身治疗或皮肤深部治疗的局部用凝胶剂，有时还应进行体内、体外透皮吸收试验，以证明选择处方的合理性。

目前，从申报的资料来看，申报单位在选择辅料时，为了使药物溶解，pH值选择过于偏酸或偏碱；有的凝胶剂处方中没有添加防腐剂；有的易氧化药物凝胶剂中没有添加抗氧剂；这也使我们对其产品的安全性、稳定性产生怀疑，这就需要申报单位说明理由，并提供相应的试验数据予以证明。

同样道理，如果在处方中添加了一些辅料而使产品的安全性、有效性、质量稳定性产生影响，那么，申报单位就应该对其进行研究，提供相应的资料予以证明。

3. 透皮吸收试验

透皮吸收试验主要测定活性药物到达皮肤深部或进入体循环的速度和程度，若是用来治疗皮肤深部疾病或通过皮肤用药治疗其他部位疾病，需进行体外或在体透皮吸收试验，提供相应的数据以说明本品的透皮特征。

4. 安全性试验

处方组成的合理性应结合局部安全性试验（局部刺激性、过敏性），有时需要其他安全性实验来综合评价。

5 、辅料的质量标准应符合药用要求，对于目前暂无药用标准的辅料，应制订符合外用制剂要求的内控质量标准。

（二）、制备工艺

局部用凝胶剂由于凝胶剂基质不同，制备方法有很多。在制备卡波姆（CP ）为基质的凝胶剂时，一般采用两种方法，一种是先制成CP 凝胶剂（在CP溶液里缓慢滴加pH 调节剂，边加边搅拌，即得凝胶剂），再与处方药物溶液研匀而成。另一种方法是先将处方药物和CP 溶液混合均匀，再加入pH调节剂，研匀即得。两种方法比较，后者更加方便，产品质量更佳。CP 溶液的制备常用以下三种方法：由于CP 疏松、质轻、吸湿性强，因此使用时（1）可先将CP 用少量水、乙醇、甘油或丙二醇等将其湿润，避免粉尘飞扬，然后逐步加水溶胀；（2 ）也可将CP干粉分次撒于水面（40 ℃ 以下）上，放置过夜，使其充分溶胀，避免结块；（3 ）或在搅拌器的高速搅拌下，将CP 粉末分次撒入水中，继续搅拌直到完全分散。

申报单位若采用上述常用制备工艺时，审评时一般只要求提供制备方法的验证即可。

但若没有采用上述的常规方法制备CP 外用凝胶剂，应提供详细的制备工艺筛选资料，以证明其所用工艺的合理性和可行性。例如：在一家申报单位的生产工艺中，把CP直接加入热水中，搅拌均匀，调节pH值，得到乳白色凝胶，在申报资料中也没有提供制备工艺的筛选资料。审评认为本制备工艺没有科学试验依据，本品的性状（乳白色凝胶）描述也间接说明本品制备工艺的合理性有待证明。因此要求申报单位对制备工艺继续进行优化研究。

同样道理，采用其它基质制备局部用凝胶剂时，也需提供详细的工艺筛选资料以证明其合理性和可行性。

（三）、局部用凝胶剂的质量研究

中国药典2000年版规定：“1. 局部用凝胶剂应均匀、细腻、无黏固的块状，在常温时保持胶状，不干涸或液化；2. 装量照最低装量法检查，应符合规定；3. 微生物限度照微生物限度检查法，应符合规定”。此外，还应根据具体情况，对局部用凝胶剂的pH值、粘度、渗透压、有关物质、含量等进行研究。

1 、性状：描述的性状应符合凝胶剂的特点，应考虑量颜色、形状、透明度、基质均匀度、黏稠度、气味等。如：“本品为亮黄色半透明凝胶”，“本品为无色透明的凝胶剂，具有乙醇气味”，“本品为白色或类白色凝胶剂型基质的软膏”等。

2 、鉴别：由于凝胶剂所用辅料较多，应关注是否排除了辅料对鉴别项的干扰。

3、检查项：

3.1 pH 值：皮肤用凝胶剂pH值一般在7左右，此时CP 凝胶剂的黏度最大且稳定；而阴道用凝胶剂则应把pH 值调为4.5～5.5 ，以符合其生理特点。若pH值过高或过低，应提供资料证明其合理性。

3.2 粘度：粘度是反应局部用凝胶剂质量的一个重要指标，应依法检查（中国药典2000 年版二部附录 VI G ），并订入标准，动力粘度可根据实际测定值进行制订。在现申报资料中，这个指标常被忽略，申报单位应重视粘度的研究。

3.3 有关物质：在确定有关物质的控制方法前应充分分析和了解制备生产过程中可能带入或产生的杂质、降解物、聚合体、副反应产物等的多少和性质。然后，根据有关物质的性质选用专属性好，灵敏度高的可靠检查方法进行研究。在进行有关物质检查项时，应特别关注其方法学的研究，提供详细的数据和图谱，以证明方法的可行性。如有一水性凝胶剂，

主药在水中易氧化，但申报单位提供的资料中，采用的HPLC法测得有关物质量很低，稳定性试验显示有关物质无变化；又没有提供详细的方法学研究资料，使我们在审评时对其所采用的方法可行性、测定条件的合理性产生质疑，因此需要申报单位提供更多的资料和数据予以证明其所用方法的可行性。

3.4 无菌：用于大面积烧伤及严重损伤皮肤时，应进行无菌检查。用于粘膜的基质应灭菌。

3.5 微生物限度：同软膏剂的一般要求。

3.6 粒度：混悬型凝胶剂应规定药物的粒度的大小和分布，以保证制剂的有效性和

均一性。其限度方法可参照软膏剂的通则。

其它检查项应符合凝胶剂的通则要求，如装量等。

4、含量测定

局部用凝胶剂多采用适宜的溶媒将凝胶剂基质沉淀或使药物溶解提出，以排除基质对含量测定的干扰和影响，应提供详细的含量测定方法学研究数据和资料，以确定所用方法具有专属性与准确性。

若是复方制剂，每个主药都应进行定量研究，并根据实测结果制订限度，并订入标准。有些情况下，还应对防腐剂进行含量测定。

（四）、稳定性研究

中国药典2000 年版规定：“1. 凝胶剂所用内包装材料不应与药物或基质发生理化作用；2. 除另有规定外，凝胶剂应置避光密闭容器中，置阴凉处（不超过25 ℃）贮存，并应防止结冰”。

考察指标：通常包括性状、pH 值、无菌（需要时）、有关物质、含量测定、微生物限度等关键指标，考虑到局部用凝胶剂本身特点，对检测项目的性状项（外观、颜色、黏稠度、分层、絮凝等）应特别关注。

考察条件：一般需进行影响因素（高湿、强光、高温、低温等）试验、6 个月加速试验（40℃、RH60％或30℃、RH60％）和至少6 个月的长期留样试验（25℃、RH60％或室温条件）。新药有效期根据长期留样试验的实际时间来确定；已有国家标准药品可参

考已上市产品的有效期，根据具体试验结果确定其有效期。

（五）、结语

水性凝胶剂是近几年局部外用制剂研发的热点，其具有制备工艺简单，形状美观，易于涂布使用，易清洗、不污染衣物，稳定性较好等特点，现在水性凝胶基质总在新研发的局部外用制剂中所占比例越来越大。从评价者来说，评价一个产品就是根据一个原则安全、有效、质量可控。因此，研究者在研发一个新的产品时，应该首先建立一个清晰的产品开发和研究理念：为什么要开发这个产品，其立体依据是什么？是否满足临床治疗和预防的需要？选择什么样的制剂，该制剂与其它制剂相比有何优点和缺点？研发这个制剂需要做哪些研究，如何证明本品安全、有效、质量可控？确定研究项目后，如何设计和开展研究？等等。在研究完成后，应对自己的申报资料进行自我综合评价，以完善新产品的研究。以上是本人的一点粗浅认识，不妥之处请大家批评指正。

类别:审评四部

皮肤外用制剂申报资料存在问题分析

皮肤病治疗的给药途径通常包括口服、外用、注射给药等，统计近年来申报资料，外用给药途径占90％以上，其制剂主要包括软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、搽剂、洗剂、散剂、涂膜剂、溶液剂等。外用给药途径是治疗皮肤病的主要方式，因此本文主要从药学的处方工艺、质量研究和稳定性研究三方面探讨皮肤局部外用制剂如乳膏剂、凝胶剂等在研发工作中技术上存在的问题和不足，以期引起研发工作者的注意，达到提高研发效率的目的。

一、处方工艺

1、皮肤局部外用制剂的处方组成复杂，处方组成的合理性是药品研发过程中关注的重点。

处方组成复杂是皮肤适应症最显著的特点。不管是新药、进口药品还是已有国家标准的药品，处方中经常含有十几种辅料。如此众多的辅料，其处方组成合理性的研究非常重要。完整的研究资料应明确处方中所用辅料的种类、用量依据，明确每一种辅料在处方的作用，提供可行的辅料质控方法。目前处方工艺部分研究存在的问题主要体现在：

（1）处方中随意加入具有药理活性的成份，其用量较大，并已达到药用浓度，使药品的类别发生变化。

皮肤局部外用制剂处方中随意加入樟脑、冰片等成份，这些成份本身具有一定的药理活性，会引起药品疗效发生改变。因此，在已有国家标准药物研究过程中，要考虑到新成份的药效、药理作用，如处方中该类成分的使用浓度达到或超过活性浓度，建议对处方进行修订，删除该辅料；如未涉及活性问题，应对该类成份与其他药物的影响进行探讨，进行相关的研究保证制剂使用的有效性和安全性。

例如按已有国家标准6类申报的某软膏，研发者在处方中加入了占处方总量2％的樟脑。经检索发现，樟脑醑为2%-10%的樟脑乙醇溶液在临床上用于瘙痒性皮肤病，神经痛等的治疗。由于该软膏处方中樟脑的用量已经达到药用浓度，用量较大，因此该软膏按已有国家标准药品申报，其处方组成不合理。

（2）处方中加入非外用制剂常用的辅料。

如申报品种中有一个外用喷雾剂，由于主药溶解度差，因此研发者在处方中采用丙酮

作溶剂，使主药溶解。但丙酮作为溶剂，在制剂中很少用。另外丙酮本身是一种有机溶剂，ICH将其规定为三类溶剂，其残留量需要控制。虽然是外用制剂，但是丙酮在长期使用过程中经皮吸收后的安全性如何，以及长期使用对皮肤的刺激性如何等等，这些安全性问题均需要关注。因此，如果没有充分的依据，处方中应尽量采用常用的符合药用标准的辅料。

（3）处方组成存在明显的不合理，如易被氧化的稳定性差的主药不加抗氧剂；处方中缺少防腐剂，不能保证药品按临床要求多次使用后的微生物限度符合要求等。

（4）不能提供符合药用要求的辅料质控标准，甚至未制订辅料质量标准。为了保证产品质量的稳定性，辅料的质控非常重要，处方中每一种辅料均应有符合药用要求的质量标准。已有国家标准的辅料应按国家标准进行检验；目前暂时没有国家标准的部分辅料，应该参照国外药典收载的同品种标准，或国内外文献资料，制订合理的药用标准，作为内控标准，以保证制剂的质量和临床使用的安全性。

（5）皮肤局部用制剂加入透皮吸收促进剂，导致处方组成不合理。如上文提到的体癣、疱疹等皮肤病，其发病部位在皮肤浅表层，用于治疗此类疾病的药物，药物不需进入体内大循环，考虑其仅是局部起作用，通常建议在处方中不加入透皮渗透促进剂。以避免由于主药的吸收增加，而引发临床使用上的安全性隐患。

2、皮肤局部外用制剂制备工艺研究中药物加入方法的合理性对保证制剂的质量非常重要，详见电子刊物《制备乳膏剂时难溶性药物加入方法的探讨》一文。

二、质量研究和质量标准

随着药品分析技术的不断进步和发展，原有的皮肤外用制剂的质量标准和质控标准中

的部分项目已经完全不能控制药品的质量，提高和完善药品质量标准和检测项目是注册过程中亟需开展的工作。目前在审评过程中，质控方面主要存在的问题如下：

1、缺少部分主药的含量测定质控指标。

对于申请已有国家标准的品种，应是仿品种而不是仿标准的研发思路，使研制的药品与已上市药品在质量上达到一致性或等同性，保证药品的安全、有效和质量可控。由于部分已上市药品的质量标准偏低，已不能完全控制药品的质量，因此质量研究的全面性、完整性非常重要。如某品种，含有丙酸倍氯米松、麝香草酚、水杨酸甲酯、樟脑、冰片、薄荷脑六种主成份。虽然研发者在原有标准的基础上增加了高效液相色谱法测定丙酸倍氯米松含量，并修改了部分测定方法，用气相色谱法测定薄荷脑、樟脑、水杨酸甲酯含量；但仍未对冰片、麝香草酚进行含量测定。因此，即使增加了部分质控指标，但质量研究仍是不全面的，在此应对处方中全部的主成份进行质量研究，并订入质量标准，以保证产品的安全有效。

2、缺少有关物质检查项或有关物质研究不完善。

如上所述，皮肤外用制剂处方中含有多种辅料，有关物质的检测难度大。但从保证临床用药安全性考虑，不能因为难于制订检查方法就不对有关物质进行检查和研究。在此，建议有关物质检查采用色谱法，并以HPLC法为好，保证分离度、检测灵敏度符合要求。通常采用一定方法，尽量使辅料先出峰，保证主药与降解产物的分离。如果辅料在色谱图上出峰，也可采用减去法，并在质量标准中采用相对保留时间注明辅料峰的位置，在计算时排除其干扰。但曾有研发者将所有的辅料和杂质峰加和，有关物质达到15%，这是不严谨的。

3、未能针对制剂本身特点进行关键质控指标的研究。

对于混悬型乳膏剂、混悬型凝胶未按相关要求测定药物的粒度，无法保证药物的疗效和质量的稳定；对于用于大面积烧伤及严重损伤皮肤的制剂未按要求进行灭菌检查。

三、稳定性研究

稳定性研究是考察药品的稳定性，确定药品上市时的包装和贮藏条件，确定药品的有效期的重要依据。在稳定性研究中经常会发现存在以下问题：

1、考察指标不全面

质量标准中的关键质控指标也是稳定性研究的考察指标，如果制订的质量标准偏低，会直接影响到稳定性考察项目的全面性和完整性，而缺少关键质控指标如有关物质检查项等所获得的稳定性研究数据是不科学的，它不能反应药品在放置过程中是否发生了变化如降解等，因此获得的数据不能作为有效期确定的依据。

2、稳定性研究试验方法和条件不合理

影响因素试验主要目的是了解影响药品稳定性的因素，从而为制剂的处方工艺筛选、包装材料和容器的选择、贮存条件的确定等提供依据，为加速试验和长期试验应采用的温度和湿度等条件提供依据。因此，设计皮肤外用制剂如软膏、乳膏等影响因素试验时应明确实验目的，并考虑到在进行一项影响因素实验时，尽量排除其他因素的影响。

一般地，皮肤外用制剂进行光照试验时先采用不带包装进行试验，考察药品固有的稳定性，从而选择合适的包装，同时筛选处方工艺的合理性。但当实验结果表明样品不稳定

时，那么，需采用包装，包括内包装、外包装，以说明所用包装是否合适。如果带包装进行影响因素试验时表明样品仍不稳定，那么，需重新选择包装，或重新筛选处方工艺。为了防止在试验过程中光照使样品温度升高的可能，需要控制环境的温度。进行高温影响因素试验时，为了防止水分的蒸发，必要时可以带包装进行试验。

基于乳膏剂、凝胶剂等制剂高温时基质易发生变化，稳定性指导原则中明确建议进行加速试验时的考察温度宜直接采用温度30℃，而部分研发者进行加速试验时却采用40℃的条件而不是推荐的30℃条件，影响考察结果的判断。

结语：本文从审评者的角度对目前申报品种存在的问题，申报资料的关注点及研发中的注意事项等进行了分析，试图为广大研发者提供有益的参考。

透皮吸收促进剂在皮肤外用制剂中的应用考虑

摘要：透皮吸收促进剂均可通过不同机制降低皮肤阻滞力，促进药物透过皮肤，因此目前常被申请人用于皮肤外用制剂。然而对于常见局部用药局部起效制剂，透皮吸收促进剂的应用是否合理，是否会因渗透量的变化影响产品的安全有效性，常缺乏相应研究。本文介绍了一些透皮吸收促进剂的应用考虑，供研发参考。

关键词：透皮吸收促进剂皮肤外用制剂

透皮吸收促进剂系能够降低药物通过皮肤的阻力，加速药物穿透皮肤的物质。应能可逆地降低皮肤的屏障性能，而又不损害皮肤的其他功能。主要分为月桂氮卓酮及其同系物、表面活性剂、有机溶剂类、有机酸及酯、萜烯类、角质保湿及软化剂等，常用于透皮给药系统（Transdermal Drug Delivery Systems，TDDS）。但在近期的技术审评中，我们发

现部分研发者对透皮吸收促进剂应用的范畴有不同认识，除常规的透皮吸收制剂外，一些研发单位在部分局部用药局部起效的皮肤外用制剂处方设计中也开始逐渐使用这些辅料，但并没有在申报资料中说明其应用的合理性，存在研发上的不足。为此前期我部曾撰写了“浅谈透皮吸收促进剂的合理使用”一文意图给予一定引导，但随后的一些申报资料仍然显示此方面研究不足，为更好地引导研发，提高注册效率，我们进行信息收集整合，通过多层次的讨论交流，制订出透皮吸收促进剂在不同类型皮肤外用制剂中的应用原则，希望为外用制剂研发者提供研发帮助，生产出高质量的皮肤外用制剂，真正达到保障国民用药健康。

我们在掌握申报资料情况的基础上，通过CNKI和EMCC等文献数据库对近期国内外文献进行了充分调研，并与多家皮肤科药物生产厂的相关技术人员进行了交流，根据交流内容对以下三个问题有了进一步的认知：

（一）不同类别透皮吸收促进剂的透皮作用机制、国外新的透皮吸收促进剂的应用情况

理想的透皮吸收促进剂应具备以下条件：1、对皮肤和肌体无药理作用、无毒、无刺激性及无过敏反应。2、应用后立即其作用，去除后皮肤能恢复正常的屏障功能。3、不引起体内营养物质和水分通过皮肤损失。4、不与药物和其他辅料产生物理化学作用。5、无色、无臭。

常用的透皮吸收促进剂可主要分为有机醇类、酯类、月桂氮卓酮、表面活性剂、角质保湿剂、萜烯类等。月桂氮卓酮的机理主要是作用于细胞的双分子层，增加双分子层的流动性，降低相变温度，促进药物在细胞间的扩散；二甲亚砜可以取代角质层中水分，同时伴有脂质的提取和改变蛋白质构型作用，故可提高药物的局部通透性；表面活性剂的机理

是通过对皮肤的脱脂作用和与角质层中α-蛋白作用，是结构变得疏松，有利于药物通过极性通道；角质保湿剂则通过增加角质层的水化作用，增加角质层与水的结合能力，通过角质层内的极性途径输送药物。

国外申报处方中，还经常会使用一些国内不常用的具有透皮吸收促进作用的辅料，如肉豆蔻酸异丙酯收载于FDA《非活性组分指南》，在英国准许用于非注射用制剂，在国外化妆品和局部用制剂中应用较为广泛；LABRAFILM 1944 CS收载于欧洲药典EP 4，目前应用逐渐广泛。这些都是较新型的透皮吸收促进剂。

（二）透皮吸收促进剂在透皮给药制剂和局部用药局部起效的皮肤外用制剂处方中的使用状况和合理性分析

1、基本原则：

作为能显著改变药物的皮肤透过能力的特殊的功能性辅料，透皮吸收促进剂的使用应遵循以下基本原则：

①无药理作用或用量不达到起药理作用，以保证该辅料应用的安全性；

②应对用量进行系统筛选，保证产品的安全性和有效性。

2、透皮给药制剂：

透皮给药制剂由首先要考虑药物活性成分在皮肤角质层的分配及在皮肤中的被动扩散。影响药物释放的主要因素有：药物的理化性质、载体类型、皮肤的性质及它们之间的相互作用。在处方设计中，要结合药物的溶解性、油水分配系数（pc，衡量药物的亲脂性，与

药物的透皮吸收速率之间存在着一定的关系）等，来选择合适的促进药物透皮方式。

如需加入透皮吸收促进剂，则应结合药物自身性质，对透皮吸收促进剂的种类、用量以及联合使用情况作合理判断和筛选。一般采用正交设计等方式，根据透皮扩散试验、药代研究以及临床研究结果，进行全面筛选。

3、局部用药局部起效的皮肤外用制剂：

对于局部给药局部起效制剂，由于其治疗目的仅在于皮肤疾病的治疗，以及局部杀菌、消除炎症、缓解症状等。则：①根据用药部位，如一般皮肤疾病不主张使用透皮吸收促进剂，而对于特殊部位如指（趾）甲部位则考虑添加；②根据药物理化性质，如药物本身有一定透皮性能则不需要选用，反之酌情选用；③根据药物的安全性，对于某些系统毒副作用较大的药物如咪唑类抗真菌药、激素类均不应使用透皮吸收促进剂，避免进入大循环引起全身性不良反应。

如需加入透皮吸收促进剂，则也需参照透皮给药制剂的相关研究进行。

（三）透皮吸收试验方法的现状及应用分析

目前主要有两类做法：

1、离体透皮试验：可以使用人体离体皮肤、动物皮肤（如豚鼠）、蛇蜕等通过透皮吸收扩散池进行研究，测定药物透皮的速度和程度，目前在国内外学术研究中应用较广，实用性和普及性较好。但此种方法可靠性差，对某些微量药物或者难溶性药物不易测定。

2、在体透皮试验：国外大多推崇该法，可应用豚鼠、兔、小型猪等动物，将药物直接

涂抹于剃过毛的动物皮肤上，测定皮肤滞留药物浓度，从而进行评价。

2.1 皮肤匀浆萃取：首先对皮肤表面残留药物进行测定，同时采用强力胶带，多次粘揭去除角质层，将两部分药物合并后测出药物未进入皮肤的残留量；然后将给药部位的皮肤整块或分层取下，用高速匀浆机打碎搅匀，采用适当方式后处理后，提取药物进行测定。了解药物在皮肤组织的分布。

2.2 三维荧光光谱技术：皮肤前处理同皮肤匀浆萃取，然后将皮肤样品急速冷冻后，用精密切片机，逐层切割成薄片，直接对皮肤切片进行三维荧光扫描，显著提高皮肤中药物的选择性和灵敏度。用等高线光谱将皮肤中药物的三维荧光光谱信息在一个平面图上显示出来，能够反映药物的荧光光谱指纹特性。该法不用对皮肤中药物进行提取，对皮肤中药物具有很强的特异性。

3、药代研究：通过测定血药浓度以及其他药代参数，判断药物进入体内的速度和程度。

根据上述收集到的信息并结合实际申报情况进行了充分的讨论，我们认为透皮吸收促进剂的应用原则应为：

1、需对制剂中是否需要加入透皮吸收促进剂进行判断。如果药物确实需要发挥全身治疗作用，则应提供全面的筛选过程，通过透皮试验、药代研究等筛选透皮吸收促进剂的种类和用量。如果仅用于发挥局部治疗作用，则一般不宜使用透皮吸收促进剂，如需使用应提供确凿依据。同时需提供该辅料的选择依据并通过处方筛选等对用量进行确认，还需进行相关的长毒试验、透皮吸收的动物药代动力学比较研究等确证本制剂与上市同品种有一致的安全性。

2、各种透皮吸收促进剂的透皮作用机制不尽相同，如需使用，应根据需要进行选择，同时还应关注不同透皮吸收促进剂之间的协同作用，透皮吸收促进剂与辅料之间的促进或抵消作用。如丙二醇和乙醇能大大提高月桂氮卓酮促透作用，而PEG、液体石蜡和凡士林等与月桂氮卓酮亲和力强，会降低其向角质层的分配，从而影响促透作用。另外在透皮吸收促进剂的使用中还存在时滞（time lag）和透过能力与用量间的非线性相关现象，在筛选中应给予重点的关注。

3、对于一些同时具有透皮吸收促进作用，还具有如助溶、增溶等其它作用辅料的加入考虑。应结合参考文献，关注其发挥透皮吸收作用的浓度范围，如仅欲达到助溶等作用，则使用浓度应低于发挥透皮吸收促进作用的浓度；否则应考虑其他增溶剂。

4、在具体使用中还应考虑到透皮吸收促进剂自身的安全性以及与药物的相互作用，在处方筛选中需对此加以关注。

5、透皮吸收试验结果可用于筛选透皮吸收促进剂。目前的试验方法有多种，从国内研发现状考虑，我们认为目前研发应普及离体透皮试验，在此基础上根据需要进一步进行在体透皮试验和药代研究。

新法规下皮肤外用药物临床试验要求的相关考虑

与2005版《药品注册管理办法》相比，2007版法规中关于注册分类6的化学药品临床试验要求删除了“注射剂等其它非口服固体制剂，所用辅料和生产工艺与已上市销售药品一致的，可以免予进行临床试验”，而关于“口服固体制剂”和“需要用工艺和标准控制药品质量的”品种的临床要求则保持不变。

在以前的法规体系下，皮肤外用制剂在所用辅料和生产工艺与已上市销售药品一致的前提下，多免予临床试验而直接批准生产。目前，由于新版法规下注册分类6化药的临床试验要求存在上述变化，使皮肤外用制剂仿制注册的临床试验要求成为众多申报该类品种的申请人关注的焦点。本文参考国外同类品种仿制研发及审评的现状、相关研究进展，结合我国国情和管理的考虑，谈谈目前对该类药物临床试验技术要求相关考虑，以期帮助国内相关品种研发者更好地把握相关技术要点。

一、美国FDA批准的皮肤外用仿制药临床试验情况

查询美国FDA发布的相关指导原则、美国已上市皮肤外用仿制药上市前研究信息以及相关参考文献发现，FDA认可的皮肤外用药物仿制注册的生物等效性研究大致有三类：

（1）生物等效性试验的豁免：对于皮肤外用溶液剂，由于药物的活性成份可从剂型中完全释出，并且溶液中不含任何对药物活性成份吸收有影响的辅料时，则可以豁免临床试验[1]。

（2）体内药效法：此类方法的前提是药物产生的效果对用药剂量的变化有足够的灵敏度以检测出两种药品的不同之处。研究显示，皮质类固醇激素在应用部位可引起皮肤褪色并且这个反应已被证实与临床有效性相关[2]，随后，FDA在1995年的指导原则[3]中提出，皮质类固醇激素外用制剂可采用皮肤褪色试验（skin blanching study）来进行试验制剂与参比制剂的比较。

（3）临床试验法：除上述两种情况，对于大多数皮肤外用制剂，其生物等效性研究需要通过临床终点来评价，即需进行临床等效性试验。

查询FDA批准的皮肤外用仿制药所进行的临床等效性试验评价信息[4,5,6]发现，这些试验均采用受试制剂、参比制剂及参照品（安慰剂）进行三组平行对照设计，且多以治愈率的差异作为临床终点，如治愈率的差异的90％置信区间落入-20％－＋20％之间，则认为受试制剂与参比制剂等效。但这类试验采用病例数较大，通常在450－800例之间，从试验结果90％置信区间范围多较接近非等效性界限的情况分析，该类试验的失败率常常较高。

二、皮肤外用仿制药生物等效性评价方法进展

目前，国外大多数皮肤局部外用药物的生物利用度和生物等效性还必须通过传统的、花费较大、耗时且相对不灵敏的临床试验来进行评价，因此，FDA正在寻找可供选择的方法学，以试图减轻那些具有价格竞争力的有用产品的商业化过程的负担。

1998年，FDA工作组曾提出了皮肤药代动力学（DPK）方法[7]，该方法类似于系统给药的浓度时间曲线的应用，拟作为确定局部皮肤产品生物等效性的研究方法以替代临床试验。然而，在过去十多年里， DPK方法一直是科学界激烈讨论的课题。大家都关注该方法用于评价体内局部生物利用度/生物等效性的适宜性和重现性。经过后续对该方法学的研究、验证以及不断的争论之后，由于：（1）角质层中药物浓度与临床有效性之间缺乏相关性；（2）发现DPK结果在试验室与试验室之间存在差异（后一问题近来认为是缺乏标准化程序所致）等原因，FDA于2002年5月，撤消了此项关于“用于角质层中药物浓度测定的药代动力学”的指导原则草案。

此外，诸多研究者[8]正致力于探索其它可行的局部药代方法，尤其是微渗析方法，以期替代临床试验来评价皮肤局部的生物等效性。但这些方法必须是经过验证且有效才可用来测量局部药物生物利用度，因此，由于存在一些未能解决的问题[8]，这些方法仍在进一

步的研究完善中。

三、国内目前相关技术要求的考虑

结合上述国外同类品种仿制研发现状及相关问题的分析，经讨论研究，对目前新法规下皮肤外用制剂的仿制注册申请中的临床试验要求的相关考虑初步要求如下：

1.采用何种局部药代动力学方法对皮肤外用药物进行生物等效性评价是科学界近十年来一致激烈争论的问题。目前，FDA也在努力探索适宜的方法以替代目前该类药物所采用临床等效性试验。考虑到：（1）我国既往对于皮肤外用仿制药一直以药学质量控制以及动物皮肤局部安全性评价的方法来支持此类药物仿制的上市申请，同时，从已上市该类品种的的回顾性分析可知，采用该评价标准而获得上市许可的产品，其临床使用的安全有效性情况尚可；（2）采用临床等效性试验评估生物等效性的方法存在相对不灵敏的缺点，而作为对其安全、有效、质量控制已有较多信息的仿制药来说，采用该方法还存在耗时且花费较大的缺点。因此，结合我国国情及相关管理的考虑，建议目前先采用对临床前药学和药理毒理方面进一步严格相关技术要求的方式，严格把控仿制品与被仿制品之间质量的一致性，以确保临床用药的安全有效性。

2.药学方面，在以往要求的基础上，建议以原研产品为对照进行系统的对比研究，以保证仿制品与被仿制品之间辅料及配比的尽可能一致性，同时建议进行体外透皮吸收对比试验，以了解仿制品与原研品在透皮吸收程度的差异。该项试验应关注所采用的离体皮肤（人或小型猪）或聚合物膜的来源及供给、试验的“质量控制”等以确保该试验结果的可评价性。

3.药理毒理方面，建议在动物局部安全性试验中，除以往的基质对照外，增加原研产

品作为阳性对照，以充分了解仿制品与原研产品之间在局部皮肤安全性上的差异。

4.对于不能做到上述要求且难以说明质量一致性的品种，应考虑进行相应的临床等效性试验以证实其临床使用的可替代性，即与原研产品一致的安全有效性。

参考文献：

1. 李冰，余煊强。美国仿制药生物等效性评价的意义及方法，中国处方药，2009（82）：47-50。

2. Pershing LK, Sliver BS, Krueger GG, et al. Feasibility of measuring the bioavailability of topical betamethasoe dipropionate in commercial formulation using drug content in skin and a skin blanching bioassay. Pharm. Res. 1992（9）:45-51.

3. FDA. Topical Dermatologic corticosteroids: in vivo bioequivalence. [EB/OL]. www.fda.gov/cder/guidance/ptc.htm, 1995-6-2.

4. FDA. Application Number: ANDA 76-574 Bioequivalence reviews. www.fda.gov/cder, 2004-3-11.

5. FDA. Application Number: ANDA 76-408 Bioequivalence reviews. www.fda.gov/cder, 2004-10-5.

6. FDA. Application Number: ANDA 75-581 Bioequivalence reviews. www.fda.gov/cder, 1999-7-27.

7. Shah VP, Flynn GL, Yacobi A, et al. AAPS/FDA Workshop Report: Bioequivalence of Topical Dermatological Dosage Forms-Methods of Evaluation of Bioequivalence. Pharm Res, 1998(15):167-171.

8. Herkenne C, Alberti I, Naik A, et al. In vivo methods for the assessment of topical drug bioavailability. Pharm Res 2007(25):87-103.

透皮吸收促进剂在皮肤外用制剂中的应用原则阶段总结

为进一步促进药品技术审评工作的开放性，进一步有效整合社会资源，搭建与业内同道交流、讨论问题的互动平台，我中心于2006年4月在网站上公布了第一批与申办人共同研究的“共性问题”。第一批发布的“共性问题”有：1、输液品种和水针品种的灭菌工艺的问题；2、含绿原酸中药注射剂的安全性问题；3、透皮吸收促进剂在皮肤外用制剂中的问题。这些问题分别来自于中药、化药审评中在某一领域具有一定普遍性或某一专业现阶段较为突出存在的问题。

第一批共性问题发布后，陆续收到了来自研发一线的研究者、生产者提出的诸多回馈意见和建议。我中心有关部门认真研究了大家的回馈意见，并再次进行了文献调研，在此基础上结合审评实际，形成第一批“共性问题”阶段性研究总结。有些阶段总结是基于问题中的重点关注环节进行总结的，有些是基于现阶段对此问题的认识进行总结的，无论何种总结方式其目的旨在与广大业内同道进行更加深入的讨论交流，分享我们对此问题的认识。

需要说明是，日前所形成的阶段性研究结果，仅代表中心现阶段对该问题的认识，并非定论性研究成果，亦非技术要求。

以网站这一平台同步公布与申办人共同研究的“共性问题”是一种新探索。第二批共性问题现已在中心网站发布。今后中心还将就审评工作中发现的一些普遍性问题与申办人以多种有效的形式加以研究，竭诚希望广大从事药品研发和注册的业内同道，积极参与上述讨论，提出您对这些问题的意见和建议。

让我们大家共同努力，为推动我国药品研究与评价，为保证公众用药安全有效，促进医药事业健康协调发展，做出我们应有的贡献！

一、对回复信息的整理和分析

收到反馈信息1条，认为：透皮吸收促进剂是依据用法划分的，也可能同时具有表面活性、增溶、增加主药的稳定性等作用。同时除了处方因素，生产工艺的微小差异对产品质量的影响也应予以重视。应关注主药和辅料在“某一特定制剂”中的安全性有效性，在整合既有资料基础上，从整体上把握产品的质量。因此只要申报资料中相关主辅料的安全性和有效性资料符合要求，没必要过分关注拟讨论的前三个问题。至于第四个问题，因为影响透皮吸收的因素非常多，如给药部位、皮肤破损与否及程度、患者的胖瘦、种族差异等。同时仪器本身的状况对结果也会有影响。目前遵循的原则就是：只要验证方法的透过机制与临床实验相同或相似，且通过了系统的方法学验证，这种方法就可以被采用。最终衡量的标准自然是临床数据。

我们分析认为：在通过把握安全有效性来判断药品质量的这个大原则上，反馈信息与中心的认识基本一致。而且反馈信息也谈到透皮吸收研究可变因素众多、情况复杂，这与我们的认识也基本一致。但是，不得不指出的是，反馈信息仅简单地提出“只要申报资料中相关主辅料的安全性和有效性资料符合要求，没必要过分关注拟讨论的前三个问题”，而实际上透皮吸收促进剂这类关键辅料对于产品的安全有效性有至关重要的影响，本课题的

研究目的即是希望了解透皮吸收促进剂的应用情况和技术进展，以便更好地进行技术评价，这也是我们意图与研发者就上述问题沟通的初衷，而反馈信息没有提供进一步的技术信息，仅叙述了一些笼统的文字，如“对于普通局部用药制剂仿制产品，只要特别关注其安全性和质量即可，有效性一般无明显差异。对于全身给药的透皮产品，自然安全、有效和质量的考察是必不可少的”，安全性如何关注，有效性如何考察，如何根据安全性和有效性研究对处方进行筛选，这些具体工作语焉不详。

二、我们调研的情况

小组成员在掌握申报资料情况的基础上，通过CNKI和EMCC等文献数据库对近期国内外文献进行了充分调研，并与重庆华邦、西安杨森等皮肤科药物生产厂的相关技术人员进行了交流，根据交流内容对拟沟通的四个问题有了进一步的认知：

（一）不同类别透皮吸收促进剂的透皮作用机制；国外新的透皮吸收促进剂的应用情况。